Традиційні методи поступово поступаються місцем інноваційним технологіям в лікуванні раку, які стали більш персоналізованими, ефективними і безпечними.

Традиційні методи, такі як хіміотерапія і променева терапія, залишаються основою лікування, але в багатьох випадках відсутня цілеспрямований підхід, тому хворі виявляються жертвами лікарської стійкості раку.

В останні роки з’явилися нові концепції для поліпшення традиційних варіантів лікування, що характеризуються низькими показниками виживаності.

Інноваційні терапевтичні стратегії, що зачіпають енергетичні процеси ракових клітин, позаклітинні везикули і синтез білка, а також досягнення імунотерапії і наномедицини, відкривають шлях наступному поколінню методів лікування раку.

Розвиток таких областей, як тераностіка в наномедицині, також створює основи для адресної доставки ліків і нановізуалізаціі. Пропонуємо кілька багатообіцяючих відкриттів, презентованих на з’їзді Ірландської асоціації досліджень раку (IACR).

У своїх високопродуктивних дослідженнях геномика, протеоміка, метаболоміка, транскріптоміка використовують нові технології для створення величезних наборів даних, які розробляються з ще більшою специфічністю і цінністю.

Потенціал рутинних діагностичних технологій, включаючи магнітно-резонансну томографію (МРТ), комп’ютерну томографію, позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) і иммуногистохимический аналіз, повністю розкривається завдяки поширенню сучасної радіомікі і патомікі.

Наномедицина використовує можливості нанотехнологій для поліпшення доставки ліків, фармацевтичних властивостей, візуалізації і діагностики, закладаючи основи тераностікі.

Здатність виділяти, характеризувати і функціонально фенотіпіровать позаклітинні везикули в нанометровому масштабі відкриває нові можливості для терапевтичного та діагностичного використання міжклітинних РНК, ДНК і білкових носіїв.

Обробка тканин і високопродуктивна автоматична флуориметр лежать в основі нових інструментів, таких як BH3-профайлинг, для прогнозування клітинної відповіді на хіміотерапевтичні агенти.

Концепція сенсибілізації ракових клітин до радіотерапії розглядається протягом майже 50 років: були створені ефективні малі молекули (імітатори кисню), макромолекули (miRNA, siRNA, пептид) і радіосенсібілізатори на основі наноматеріалів.

Наномедицина в лікуванні раку

В останні роки розвиток наномедицини продемонструвало великі перспективи як для отримання високоякісних зображень, так і для лікування онкозахворювань.

наномедицина – це форма нанотехнології, що застосовуються в біомедичної області, де сконструйовані наночастинки (НЧ) з розмірами менше 100 нм використовуються для лікування захворювань, перш за все злоякісних пухлин.

Що стосується традиційної терапії раку, такі розумні і високотехнологічні НЧ забезпечують переваги в пасивному або активному націлювання ліків з високою розчинністю, біодоступністю, биосовместимостью і багатофункціональністю.

Ці наночастинки можуть бути використані в мультимодальной терапії. Було розроблено кілька видів інтелектуальних НЧ для адресної доставки ліків-інгібіторів важливих клітинних мішеней і в якості інструментів для отримання наноізображеній.

Тільки недавно європейськими дослідниками було запропоновано використовувати комбінацію як терапії, так і діагностики з використанням однієї і тієї ж наночастинки, що дозволило ввести поняття тераностікі в область наномедицини.

Основна концепція полягає в тому, щоб отримати багатофункціональну наночастинку, здатну виконувати візуалізацію та діагностику на місці роботи (всередині організму пацієнта), тобто самостійно шукати ракові клітини, а потім вбивати їх.

Лікування, можливо, буде проводитися в рамках мультимодального підходу. Наприклад, комбінуючи доставку ліків та генів із зовнішніми стимулами, такими як гіпертермальна, фототермічна або фотодинамічна (ФДТ) терапія, таким чином впливаючи на ракові клітини одночасно з декількох сторін.

Висока колоїдна стабільність в біологічних рідинах, здатність селективного націлювання і повне біорозпад – це найважливіші особливості, властиві для нових високотехнологічних наноплатформ тераностікі.

Наномедицина, що застосовується з «тераностіческімі наночастинками» (theranostic nanoparticles), дає чудові результати і потенційно може подолати загальні недоліки традиційних методів лікування раку, тобто відсутність високої селективності і дискримінації серед здорових і ракових клітин, побічні ефекти для нормальні клітини і придбану лікарську стійкість.

Наномедицина - це форма нанотехнології, що застосовуються в біомедичної області

Інтелектуальні наночастинки в онкології

Професор Валентина каудо і її колеги з Відділення прикладної науки і технології Політехнічного університету Туріна (Італія) пару років тому повідомили подробиці щодо інтелектуальних наночастинок, які були здатні ефективно візуалізувати і вбивати ракові клітини in vitro.

Спочатку були надані відомості про наночастицах кремнезему з високопористого структурами і крихітними нанопори діаметром 3-4 нм, тобто наночастинок мезопористого кремнезему.

Цим частинкам (MSN) можна надати необхідні хімічні властивості, щоб демонструвати колоїдне і антітромбогенное поведінку в біологічних рідинах, запобігаючи небажану агрегацію або ранню біодеградацію, і направляючи на злоякісні клітини.

Крім того, MSN здатні нести протиракові лікарські засоби або репортери флуоресцентних молекул як для доставки ліків, так і для молекулярної візуалізації необхідних ділянок тканини без проведення біопсії.

Особливу увагу вчені приділяють нової багатофункціональної наночастинок на основі щільного нанокристалічного ядра з оксиду металу (цинку), захищеного ліпідним бішару. Вона є дуже стабільною в біологічних середовищах в довгостроковій перспективі, що дозволяє вводити препарат в кровотік.

Повідомлялося, що терапевтичні можливості цих наночастинок залежать не від доставки ліків, а від механізму реагування на зовнішні стимули.

Стимуляція ультрафіолетовим світлом протягом декількох секунд (фотодинамічна терапія) може порушувати нанокристалічні частки і генерувати внутрішньоклітинно високотоксичні активні форми кисню (АФК) для лікування раку.

Перші тести на цитотоксичність “безсмертних” клітин Hela показали, що відсоток загибелі ракових клітин становить 65-80%, коли наночастинки стимулюються за допомогою світла.

Чи не спостерігалося впливу на життєздатність пухлинних клітин після самостійного впливу УФ-випромінювання або використання наночасток без стимуляції.

Ці результати показують багатообіцяючу роль високотехнологічних і функціоналізованих наночасток для лікування і молекулярної візуалізації.

Проте глобальна успіх лікування на основі інструментів наномедицини може бути досягнутий тільки при глибоких знаннях біології пухлин, маркерів і мікросередовища.

Радіоміка і патоміка

Традиційна біологія зазвичай намагається аналізувати захворювання на молекулярному рівні і вивчати їх по частинах, вважаючи, що сума знань по частинам допоможе пояснити хвороба в цілому. Дана стратегія рідко виявлялася успішною, коли справа доходила до причин і способів лікування складних онкозахворювань.

Тому системний підхід видається кращою стратегією для вивчення і розуміння комплексної сутності.

Цей підхід враховує безліч взаємопов’язаних змінних:

• як профіль експресії генів
• пухлинна клітинна архітектура
• особливості пухлинної мікросередовища (гістологія)
• тривимірна архітектура тканини і васкуляризація (МРТ з контрастним посиленням)
• метаболічні особливості (спостерігаються при МР-спектроскопії або ПЕТ).

Тільки повний набір цих складних і багатогранних даних дозволяє дослідникам ідентифікувати конкретний фенотип захворювання.

Професор Анант Мадабхуші, директор Центру обчислювальної візуалізації і персоналізованої діагностики (CCIPD) в Університеті Кейс Вестерн Резерв, представив ряд інструментів для інтеграції і зіставлення біологічних даних, що охоплюють різні просторові і тимчасові масштаби, модальності і функціональність.

Вчені застосовували комп’ютеризовані методи аналізу ознак для вилучення субвізуальних атрибутів і характеристики зовнішнього вигляду і поведінки захворювання на рентгенограмах (радіоміка) І оцифрованих зображеннях (патоміка).

На з’їзді IACR в 2018 професор Мадабхуші представив ряд прикладів застосування радіомікі і патомікі для прогнозування результату захворювання, рецидиву, прогресування і відповіді на терапію, про які повідомляється нижче.

Інтелектуальні наночастинки в онкології

Цифрова патологія і обчислювальна візуалізація

Група професора Мадабхуші розробляє комп’ютеризовані інструменти оцінки ризику на основі цифрових мікрофотографій тканин для прогнозування результатів і стратифікації ризику раку простати, раку молочної залози і р16 + раку ротоглотки.

Зокрема, отримані при аналізах оцифрованих зображень біомаркери раку молочної залози, позитивних по естрогенових рецепторів (ER +), корелювали з Oncotype DX, тестом за $ 4000 для стратифікації ризику раку молочної залози.

Отже, цей підхід може доповнити – а в деяких випадках усунути – необхідність в дорогих молекулярних аналізах для персоналізації лікування.

Нові підходи в рентгенологічному аналізі зображень

Група Мадабхуші створила заснований на зображеннях дескриптор під назвою CoLlAGe (одночасна поява локальних анізотропних градієнтних орієнтацій), який дозволяє кількісно визначати рак «на рівні пікселів».

Дескриптор CoLlAGe успішно застосовується для виявлення радіаційного некрозу (доброякісного ефекту променевої терапії) і рецидиву раку за звичайним МРТ.

В даний час рентгенологи не можуть виявити ці проблеми за допомогою МРТ. В результаті тисячі пацієнтів з радіаційним некрозом змушені пройти непотрібні біопсії черепа, щоб підтвердити відсутність раку.

Об’єднані молекулярні предиктори результатів лікування раку

У минулому році Мадабхуші презентував новий біоінформаційний алгоритм, щоб об’єднати патерни захворювання (виявлення шляхом гістологічної візуалізації) з протеомних даними. Це призводить до кращих показників стратифікації ризику захворювання і більш точній оцінці реакції на лікування.

Ці методи були успішно застосовані для прогнозування рецидиву у чоловіків з раком передміхурової залози. Було показано, що комбінований предиктор зображень і омічних даних є більш точним у порівнянні з іншими опціями.

Удосконалена променева терапія раку

Променева терапія є основним методом лікування для 50% хворих на рак, і поступається тільки хірургії. Однак біологічні механізми, що забезпечують резистентність міжклітинної і внутрішньоклітинного типу недостатньо вивчені.

Важливість мітохондрій і їх зв’язку з радіаційною стійкістю пухлин актуальні в літературі. Протягом останнього десятиліття продемонстровано, що численні підходи, які вибірково націлюються на ракові клітини завдяки їх мітохондріальних дефектів, надають протипухлинну дію.

Гіпотетично, найбільш ефективними методами мітохондріальної терапії будуть ті, які діють на процеси в мітохондріях, пов’язані з ключовими особливостями неопластического фенотипу.

Пошкодження мітохондрій знаходиться на перетині між нормальним метаболізмом і регуляцією апоптозу, будучи напрямком розробки нових методів боротьби з раком.

Речовини, які регулюють функцію і метаболізм мітохондрій і підвищують чутливість до індукції апоптозу, можуть стати протипухлинними агентами.

Подолання радіаційної стійкості раку стравоходу

Група професора О’Саллівана з Інституту трансляційної медицини Трініті (Дублін) приділяє особливу увагу розумінню ролі мітохондрій і енергетичного обміну в моделях радіаційної стійкості раку стравоходу.

Мультимодальний підхід до лікування цього захворювання включає неоад’ювантна лікування (перед хірургічним втручанням) з використанням хіміотерапії та комбінованої хіміопроменевої терапії для локально поширених пухлин.

Променева терапія є основним методом лікування для 50% хворих на рак, і поступається тільки хірургії

На жаль, тільки 30% пацієнтів демонструють позитивну відповідь; 70% пацієнтів отримують високотоксичні терапію без помітного клінічного результату. Ці хворі невиправдано пізно піддаються хірургічної операції, що може негативно позначатися на показниках виживання.

Використовуючи ізогенна модель радиорезистентности раку стравоходу, ірландські вчені показали, що стійкість до радіації пов’язана зі зміною структури та розміру мітохондрій.

Випадкові мітохондріальні мутації і зміна метаболічного профілю відрізняється певної пластичністю, тому ракові клітини ефективно перемикаються між шляхами енергетичного метаболізму за допомогою гліколізу і окисного фосфорилювання з підвищенням клоногенних виживання.

Рівні випадкових мітохондріальних мутацій і змінені метаболічні профілі продемонстрували метаболічну пластичність, ефективно. In vivo, використовуючи зразки пацієнтів, лікарі можуть оцінити енергетичний метаболізм ракових клітин за рівнем субодиниці бета-АТФ-синтази F1 (ATP5B) і визначити ймовірність відповіді на неоад’ювантну химиолучевую терапію.

В рамках програми з пошуку ліків для шлунково-кишкового тракту професор О’Салліван виявив і запатентувала новий радіосенсібілізатори з подвійною антіметаболіческого і антиангіогенної активністю.

Використовуючи модель рибок даніо in vivo і моделі аденокарціономи стравоходу людини ex vivo, вони показали, що цей низькомолекулярний інгібітор може значно знизити як метаболічну, так і антиангіогенних активність паралельно зі збільшенням радиочувствительности злоякісної пухлини.

Важливо відзначити, що дія цієї нової невеликої молекули також ефективно в умовах гіпоксії. В даний час тривають випробування радіосенсібілізатори в схемах неоад’ювантної терапії шлунково-кишкових злоякісних новоутворень.

Застосування клітинного стресу в боротьбі з пухлинами

Клітинний стрес необхідний для придушення злоякісних пухлин.

Відповіді на стрес, опосередковані контрольними точками в складних сигнальних шляхах, дозволяють клітинам вчасно відновлювати пошкодження, викликані серією потенційно небезпечних подій (включаючи порушення проліферації і дефіцит нутрієнтів).

Якщо пошкодження не може бути відновлено, клітини можуть ініціювати зупинку клітинного циклу або активувати механізми апоптозу як захисний засіб.

Використання цих клітинних стресових реакцій в протипухлинної терапії може уповільнити зростання, а також викликати масову загибель ракових клітин.

Ендоплазматичнийретикулум (ER) є основним місцем складання і “контролю якості” білка в клітині. Пухлинні клітини повинні подолати потужні стресові реакції ендоплазматичного ретікуллума, щоб отримати шанс на виживання.

Роль клітинного стресу в розвитку гліобластоми

Але навіть коли це відбувається, пухлинна клітина може залишатися вразливою для сучасних методів лікування. Доктор Ерік Шевет з Центру боротьби з раком Університету Ренна продемонстрували, що стрес ER і реакція несвернутих білків (UPR) відіграють ключову роль у розвитку мультиформної гліобластоми (GBM).

Мультиформної гліобластоми – важка форма первинного раку мозку, на яку припадає понад 15% всіх пухлин головного мозку. Незважаючи на агресивне лікування, що включає хірургічну резекцію і променеву або хіміотерапію, виживаність пацієнтів після постановки діагнозу в середньому 15 місяців.

Застосування клітинного стресу в боротьбі з пухлинами

Доктор Шевет виявив, що ER стрес-сенсор IRE1-альфа (іменований IRE1) сприяє прогресуванню GBM, впливаючи як на інвазію тканин, так і на васкуляризацію пухлини.

Соматичні мутації в гені IRE1 були виявлені при гліобластомі та інших формах раку.

Використовуючи переваги специфічної РНК-ази IRE1, залученої в різні мутації, пов’язані з гліобластомою, вчені знайшли унікальні сигнатури експресії, які потім були вивчені в контексті транскріптомов GBM людини.

Этот подход позволил Шевету продемонстрировать антагонистическую роль сплайсинга мРНК XBP1 и RIDD в исходах заболевания. Оказалось, что ось IRE1 / XBP1 обеспечивает секрецию провоспалительных хемокинов опухолевыми клетками, тем самым способствуя привлечению макрофагов, клеток микроглии и нейтрофилов.

Исследование впервые демонстрирует двойную роль передачи сигналов IRE1 при раке и открывает новое терапевтическое окно для остановки прогрессирования глиобластомы.

Стрессовые реакции эндоплазматического ретикулума, а также механизм сигналинга UPR и IRE1 могут быть ценными мишенями для разработки терапевтических средств, однако до их полного изучения и практического применения потребуется немало времени.

Внеклеточные везикулы как терапевтическая стратегия

Профессор Клотильде Тери (Институт Кюри, Франция) сообщает о ярком молекулярном и функциональном разнообразии экзосом и других внеклеточных везикул, которые образуют сложные связи между опухолью и иммунной системой.

Клетки выделяют различные типы внеклеточных везикул (EV) в свою среду. Каждая везикула наделена особыми свойствами в зависимости от их внутриклеточного места происхождения.

Экзосомы являются подтипом везикул со средним диаметром менее 150 нм, которые образуются внутри мультивезикулярных компартментов эндоцитарного пути.

Было показано, что экзосомы, секретируемые дендритными клетками, несут молекулы главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса I и II, способные активировать родственные Т-лимфоциты и индуцировать противоопухолевый иммунный ответ.

Эти результаты мотивировали ученых на использование полученных из дендритных клеток экзосом в клиническим испытаниях по лечению рака, хотя и со скромными результатами.

Другие EV также несут иммунные молекулы и могут представлять собой альтернативные инструменты иммунотерапии рака, но для определения терапевтической роли необходимо провести сравнение их биохимических и функциональных свойств.

Обширный протеомный анализ выявил вещества, которые применяют для идентификации экзосом (MHC, flotillin, HSP70) в качестве общих маркеров внеклеточных экзосом.

Эти и другие инновационные технологии в лечении рака, такие как РНК-интерференция, помогут в ближайшие годы совершить прорывы борьбе с трудноизлечимыми опухолями.

Костянтин Мокану: магістр фармації і професійний медичний перекладач