Протонна терапія раку є сучасною високоточну форму радіотерапії, яку пройшли вже понад 160 тисяч хворих по всьому світу.

Протонна терапія (Пt) все частіше використовується при різних видах раку завдяки чудовим фізичним, біологічним і дозиметричних параметрам.

ПТ може поліпшити виживання хворих і підвищити швидкість лікування раку, при цьому обмежуючи пошкодження здорових органів.

Завдяки високій точності доставки частинок високої енергії вона безпечніше в порівнянні з іншими формами радіотерапії.

Проте, не можна залишати поза увагою значні витрати на будівництво і обслуговування протонних установок.

Також в даний час існують великі прогалини в розумінні дії ПТ при певних видах раку.

Недостатній обсяг клінічних даних, маловивчені біологічні ефекти, незрілі технології візуалізації і висока вартість обладнання – все це поки заважає повномасштабного впровадження протонної терапії в онкології.

Також звана протонно-променевою терапією (proton beam therapy), дана технологія є найбільш досконалою різновидом радіотерапії.

Практична реалізація ПТ зумовила стрімке підвищення клінічної ефективності та зниження токсичності протягом останніх трьох десятиліть.

Незважаючи на колосальну вартість будівництва, закупівлі та експлуатації спеціального обладнання, центри протонної терапії активно розвиваються практично по всьому світу.

Експерти сходяться на думці, що за ПТ майбутнє променевої терапії раку.

Історія протонної терапії

ПТ була вперше запропонована Вілсоном відразу після війни, в 1946 році.

Через 12 років група дослідників з Національної лабораторії Лоуренса-Берклі опублікували перші результати лікування раку інноваційним методом.

Протягом наступних десятиліть в світі з’явилися десятки інших центрів протонної терапії, і до теперішнього часу ПТ накопичила більше ніж 60 років клінічного досвіду.

Центри протонної терапії в різних країнах світу

Статистика світових центрів протонної терапії, зібрана міжнародною організацією Particle Therapy Cooperative Group, станом на кінець 2015 року представлена ​​нижче.

Даний список містить коротку інформацію (місто або лікарня, країна, рік заснування, кількість пролікованих пацієнтів) про кожну зареєстровану PTCG центрі.

1. Берклі, США, 1954 – 30

2. Берлін (HMI), Німеччина, 1998 – 2750

3. Блумінгтон (IU Health PTC), США, 2004 – 2200

4. Блумінгтон (MPRI, 1), США, 1993 – 34

5. Бостон (NPTC), США, 2001 – 8358

6. Брансвік (Lori), США, 2015 – 50

7. Ванкувер (ТРІУМФ), Канада, 1995 – 185

8. Ваньцзя (WPTC), Китай, 2004 – 1078

9. Виллинген PSI (OPTIS 1), Швейцарія, 1984 – 5458

10. Виллинген PSI (OPTIS2), Швейцарія, 1996. – 2242

11. Гарвард (HCL), США 1961 – 9116

12. Гейдельберг (HIT), Німеччина 2009 – тисяча сто вісімдесят сім

13. Джексонвілл (Акерман LLP), США, 2015 – 140

14. Джексонвілл (UFPTI), США, 2006 – 6107

15. Дрезден (UPTD), Німеччина, 2014 року – 106

16. Дубна (ОІЯД, 1), Росія, 1967 – 124

17. Дубна (ОІЯД, 2), Росія, 1999 – тисяча сто двадцять дві

18. Ібусукі (MMRI), Японія, 2011 – 1654

19. Касива (NCC), Японія, 1998 – 1560

20. Катанія (INFN-LNS), Італія, 2002 – 350

21. Кейптаун (Themba LABS), Південна Африка, 1993 – 524

22. Клаттербрідж, Англія, 1989 – 2813

23. Коріяма (STPTC), Японія, Рік випуску 2008 – 2797

24. Краків (IFJ PAN), Польща, 2011 – 128

25. Лома-Лінда (LLUMC), США, 1990. – 18362

26. Лувен-ла-Нев, Бельгія, 1991 – 21 пацієнт
27. Мемфіс (Лікарня Святого Іуди РТС), США, 2015 – н / д

28. Москва (ІТЕФ), Росія, 1969 – 4368

29. Мюнхен (RPTC), Німеччина 2009 – 2725

30. Нагано (Айзава PTC), Японія, 2014 року – н / д

31. Нагоя (Нагоя PTС), Японія, 2013 – 1095

32. Ніцца (CAL), Франція, 1991 – 5478

33. Ноксвілл, США, 2014 року – 856

34. Нью-Джерсі (ProCure PTC), США квiтня, 2012 – тисячі вісімсот шістьдесят два

35. Оклахома-Сіті (ProCure PTC), США 2009 – 2079

36. Орсе (CPO), Франція, 1991 – 7560

37. Павія (CNAO), Італія, 2011 – 195

38. Прага (PTCCZ), Чехія квiтня, 2012 – 780

39. Рочестер (Mayo PBTC), США, 2015 – 186

40. Сан-Дієго (Скріппса PTC), США, 2014 року – 400

41. Сан-Франциско (UCSF-NL), США, 1994 – 1839

42. Санкт-Петербург, Росія, 1975 – 1386

43. Сент-Луїс (С. Лі Кінг, PTC), США, 2013 – 270

44. Сеул (KNCC), Південна Корея, 2007 – 1781

45. Сеул (Samsung PTC), Південна Корея, 2015 – н / д

46. ​​Сідзуока (PTCC), Японія, 2003 – тисяча вісімсот сімдесят три

47. Сіетл (SCCA ProCure PTC), США, 2013 – 844

48. Тіба (ХІМАК), Японія, 1994 – 138

49. Тіба, Японія, 1979 – 145

50. Тренто (APSS), Італія, 2014 року – 92

51. Уорренвілл CDH, США 2010 – 2316

52. Упсала (1), Швеція, 1957 – 73

53. Упсала (2), Швеція, 1989 – 1431

54. Упсала (Клініка Скандіон), Швеція, 2015 – 32

55. Філадельфія (Upenn), США 2010 – 3376

56. Фукуї (префектурние лікарня), Японія, 2011 – 646

57. Хиого (HIBMC), Японія, 2001 – 5024

58. Х’юстон (MD Андерсон), США, 2006 – 6631

59. Хемптон, США 2010 – тисячі триста дев’яносто дев’ять

60. Цукуба (PMRC, 1), Японія, 1983 – 700

61. Цукуба (PMRC, 2), Японія, 2001 – 4502

62. Цуруга (WERC), Японія, 2002 – 62

63. Шанхай (СФІК), Китай, 2014 року – 76

64. Шрівпорт (Вілліс Найтон), США, 2014 року – 151

65. Ессен (WPE), Німеччина, 2013 – 366

Найбільшим і найбільш популярним центром протонної терапії в світі сьогодні вважається РТС відділення радіаційної медицини в Медичному центрі Університету Лома-Лінди, штат Каліфорнія. Через цей центр пройшло близько 20 тисяч пацієнтів.

За останні десятиліття, з розширенням сфери застосування ПТ, кількість нових програм і спеціалізованих центрів істотно розширилося.

Фізичні та біологічні основи протонної терапії

Протони – це важкі заряджені частинки, маса яких майже в 800 разів перевищує масу електронів. Велика маса і прискорення надають протонам великий імпульс, який в основному розсіюється після проходження певної відстані, значно зменшуючись при взаємодії з тканинами-мішенями.

Даний принцип дії обумовлює нарощування енергії, що виділяється в кінці шляху протона з подальшим різким зниженням «енерговклада» – це називається пік Брегга.

Унікальне фізичне властивість протонів забезпечує чудові дозиметричні переваги в порівнянні з традиційно застосовуваними фотонами або електронами.

Замість того, щоб перетинати мета, протони зупиняються на залежить від енергії глибині в цілі і не мають вихідний дози, тобто повністю убезпечить нижележащую нормальну тканину.

Пучки протонів генеруються циклотроном або синхротроном, прискорюючись залежно від бажаної мети.

На малюнку нижче представлені криві розподілу глибини-енергії протона і фотонного пучка, що демонструють, що на заданій глибині протонний пучок не доставляє дозу, в той час як фотонний пучок продовжує вражати розташовані нижче тканини.

Даний принцип дії обумовлює нарощування енергії, що виділяється в кінці шляху протона з подальшим різким зниженням «енерговклада» - це називається пік Брегга

Біологічна дія протонної терапії

При традиційній радіотерапії доза представлена ​​в греях (Гр), і визначається ця доза множенням фізичної дози на відносну біологічну ефективність (ОБЕ).

Отже, клінічний і біологічний ефект може відрізнятися, якщо фізична доза залишається постійною, але якість випромінювання змінюється. ВБЕ пов’язує біологічний ефект з еталонним випромінюванням (кобальт-60). Для зовнішнього опромінення, при якому використовують фотони і електрони, ВБЕ зазвичай вважається рівною 1.

Протони мають абсолютно іншим розподілом дози в порівнянні з фотонами, будучи здатні уникнути втрати енергії поза мети. Отже, вони цілеспрямовано доставляють енергію прямо в центр злоякісної пухлини.

Після проходження відстані швидкість сповільнюється взаємодіями, пов’язаними з масою і зарядом, а потім протон різко зупиняється на певній глибині.

Це точка, в якій протон буде взаємодіяти з оточуючими електронами, викликаючи іонізацію молекул і радіаційне пошкодження всередині ДНК пухлинної клітини-мішені.

Протони характеризуються низькою лінійної втратою енергії, а ураження тканин виникає в результаті розривів одноцепочечной ДНК з сублетальні радіаційним пошкодженням і потенційною можливістю відновлення радіаційного пошкодження клітини.

Біологічний ефект залежить від дози, яка трохи вище в порівнянні з дозою випромінювання установок на базі кобальту-60 і рентгенівських променів високої енергії.

ВБЕ пучка протонів зазвичай вважається рівним 1,1. Однак ближче до кінця діапазону протонів гальмівна здатність збільшується, що призводить до збільшення ВБЕ.

Якщо при плануванні протонної терапії використовується рівномірна ВБЕ 1,1, тоді зміна ВБЕ в кінці діапазону чітко не враховується. В цілому, на біологічному рівні залишається ряд невизначеностей в розумінні взаємодії між протонами і тканинами.

Головні переваги протонної терапії для пацієнта

Причина успіху технології полягає в тому, що розподіл енергії протона всередині тіла людини значно ефективніше розподілу дози звичайного гамма-випромінювання.

ПТ істотно покращує результати лікування солідних пухлин, роблячи терапію щодо безпечної і багатообіцяючою для багатьох неоперабельних хворих.

У порівнянні з фотоном (гамма-промені) важчі субатомні частинки (протони) доставляють свою енергію точно в пухлину з меншим розсіюванням в навколишні тканини.

Клінічні переваги ПТ були визнані з точки зору меншої кількості побічних ефектів у порівнянні з фотонної терапією.

Переваги протонної терапії наступні:

• Висока точність доставки енергії в пухлинні тканини
• Низький рівень споживання або нульове опромінення оточуючих здорових тканин
• Підвищення якості життя під час і після лікування
• Мінімальний ризик побічних ефектів
• Зниження ризику вторинних пухлин
• Висока швидкість процедури

Навіть висока вартість може бути переважені результативністю в порівнянні з фотонної терапією, поліпшенням якості життя і зниженням витрат, пов’язаних з лікуванням запущеного захворювання. Необхідні подальші клінічні дослідження, щоб визначити, які пацієнти і в яких ситуаціях отримають вигоду від ПВ.

Застосування протонної терапії для різних видів раку

Пухлини голови та шиї

Проведені раніше дослідження показали, що пацієнти з раком голови і шиї можуть отримати користь від ПВ. Зокрема, цей метод допомагає знизити ризик рецидиву шляхом збільшення дози для пухлини.

Завдяки мінімальній дозі опромінення, що досягає нижньої щелепи, слинних залоз і верхньої щелепи, зменшується ризик ксеростомии, втрати зубів, карієсу і некрозу кістки.

Для злоякісної меланоми слизової оболонки носа є докази, що гіпофракціонірованная високодозової протонна терапія розширює можливості контролю локалізованого захворювання. У хворих на меланому слизової оболонки носа безперервний контроль первинних пухлин може забезпечити більш високу виживаність в порівнянні з хірургічним втручанням.

За меланоми ока наявні в даний час дані показують, що хірургічне видалення є оптимальним підходом; проте аналіз чутливості показує, що як ПТ, так і брахітерапії можуть бути ефективними.

Але в порівнянні з радіоактивними мікроджерел протонна терапія має ряд переваг, в тому числі те, що хірургічне втручання не потрібно, медичні працівники не піддаються опроміненню і немає необхідності в перебуванні в лікарні. Лікування проводиться коротким курсом протягом 5 робочих днів.

Завдяки цим перевагам все більше число пацієнтів з меланомою очі воліють ПТ менш зручному методу брахітерапії.

За останні чотири десятиліття ПТ увеальной меланоми та інших злоякісних і доброякісних пухлин очей пережила великі зміни і досягла успіхів.

Головні переваги протонної терапії для пацієнта

Цей метод лікування асоціюється з найнижчим загальним ризиком локального рецидиву при увеальной меланоми в порівнянні з іншими формами первинного лікування, що вони бережуть очей. ПТ також використовується для інших злоякісних і доброякісних пухлин в якості первинного, основного або допоміжного лікування.

Фізичні характеристики протонів забезпечують рівномірний розподіл дози, мінімальний розкид і різке зниження дози, що робить ПТ ідеальної терапією для пухлин очей, де важливі структури лежать в безпосередній близькості від пухлини.

Високі дози опромінення можуть бути доставлені в пухлини з відносним збереженням сусідніх тканин від колатерального пошкодження. Протонна терапія пухлин очі дає високі шанси контролю пухлини, збереження ока і зорової функції.

Лікування увеальна меланом і інших пухлин очей широко вивчалося протягом десятиліть, і ПТ сьогодні вважається «золотим стандартом» в даній області.

При хордома основи черепа дослідження показали, що, завдяки більш високій ймовірності тривалого контролю пухлини, протонна терапія більш ефективна в порівнянні з іншими методами радіотерапії, і не пов’язана з підвищеним ризиком пошкодження скроневої частки головного мозку.

Ряд пухлин, що охоплюють підставу черепа, продемонстрували доведене перевагу ПТ на основі ретроспективних результатів.

Дослідження щодо збільшення дози і планування конформной терапії за допомогою ПТ можуть поліпшити результати в цих місцях захворювання, без підвищеної токсичності.

Протонна терапія також вважається стандартним лікуванням носових і навколоносових пухлин, а також пухлин основи черепа, оскільки різко скорочується опромінення важливих структур (очі, зорові нерви і центральна нервова система).

рак легкого

Рак легені є найбільш поширеним видом раку в усьому світі, і протонна терапія є важливим методом лікування. У порівнянні з фотонами, ПТ може зберегти сусідні органи ризику, такі як стравохід, серце і кістковий мозок, що покращує співвідношення користі і ризику від процедури.

Проведені раніше клінічні дослідження ПТ при раку легкого показали, що даний метод в комбінації з хіміотерапією може відносно знизити показники токсичності і досягти поліпшення виживаності в порівнянні з фотонної променевої терапії і 3D-CRT.

Ранні результати дозволяють припустити, що ПТ дає можливість істотно підвищувати дозу і продовжувати життя пацієнтів з недрібноклітинний рак легені, знижуючи ймовірність рецидиву, запобігаючи важкі ускладнення і одночасно посилюючи терапевтичну дію хіміотерапевтичних препаратів.

Для пацієнтів з НМРЛ III стадії протонна терапія може бути ефективним і безпечним варіантом. Проте, пізня токсичність залишається недостатньо вивченою, і пацієнти повинні спостерігатися тривалий час.

Рак стравоходу

Стравохід є центрально розташований орган тіла.

Таким чином, пред’являються більш суворі вимоги збалансувати доставку належної високої дози до мішені, одночасно зменшуючи дозу для сусідніх тканин через імовірність токсичних ефектів, включаючи перикардит, пневмоніт і інфаркт міокарда.

Хоча технологічні досягнення в традиційній радіотерапії, в тому числі променева терапія з модуляцією інтенсивності (IMRT), знизили ризик таких токсичних явищ, накопичені дані вказують перевага протонної терапії.

Оскільки ПТ має нульову вихідну дозу, можливо подальше скорочення радіаційного опромінення нормальної тканини і забезпечення клінічно значущих переваг, щонайменше, для частини пацієнтів з раком стравоходу.

Крім того, можливо знизити ускладнення і смертність від серцево-судинних захворювань, використовуючи протонні пучки для лікування пацієнтів з раком стравоходу.

Було встановлено, що високі дози ПТ ​​без хіміотерапії щодо ефективні і безпечні для лікування літніх пацієнтів з раком стравоходу.

В цілому, дозиметричні переваги протонної терапії зумовлюють клінічно значиме зниження токсичності в порівнянні з традиційною радіотерапією. Протонна терапія з агресивною хіміотерапією, а також повторне опромінення є перспективними майбутніми напрямами ПТ при раку стравоходу.

Рак молочної залози

Що стосується раку молочної залози, ПТ була економічно ефективною, в той час як стандартне фотонное опромінення призводило до серйозних побічних ефектів у жінок з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань.

У серії досліджень протони виявилися безпечніше в порівнянні з рентгенівським випромінюванням, а часткове опромінення молочної залози з використанням протонної терапії було більш ефективним і технічно здійсненним, забезпечуючи задовільний покриття мішені і збереження тканин.

Крім того, ПТ продемонструвало більш високу економічну ефективність у порівнянні з внутриполостной і внутритканевой брахітерапією.

Рак передміхурової залози

Хоча ПТ протягом декількох років використовувалася для лікування раку передміхурової залози, цей метод лікування залишається спірним і неоднозначним.

Протонный пучок обладает уникальными физическими свойствами и превосходными дозиметрическими параметрами, но имеющихся в настоящее время данных недостаточно для обоснования преимущества ПТ в лечении рака предстательной железы против метода IMRT.

Кроме того, большинство современных вариантов лечения, включая брахитерапию, простатэктомию и IMRT, являются экономически более эффективными, чем ПТ.

Необходимы дальнейшие исследования с адекватными данными последующего наблюдения для оценки клинического превосходства ПТ при лечении рака предстательной железы с точки зрения улучшения качества контроля опухоли и снижения острой и долгосрочной радиационной токсичности.

Было продемонстрировано, что ПТ является безопасным и эффективным методом для пациентов с локализованным раком предстательной железы. Тем не менее, в настоящее время недостаточно данных для определения оптимального режима у разных категорий пациентов.

Педиатрическая онкология

Несмотря на значительный прогресс в лучевой терапии, сохраняется обеспокоенность по поводу связанных с лечением острых и долгосрочных побочных эффектов облучения у детей.

Эта проблема наиболее выражена в педиатрической популяции из-за интенсивного развития органов и тканей и увеличения продолжительности жизни новых поколений.

Нежелательные эффекты облучения затрагивают рост, умственное развитие, функцию эндокринных органов и развитие вторичного рака; таким образом, доза облучения детей в окружающих здоровых тканях должна быть максимально ограничена.

Высокие дозы протонной терапии без химиотерапии относительно эффективны и безопасны для лечения пожилых пациентов с раком пищевода

Преимущество протонной терапии заключается в снижении дозы облучения нормальной ткани, что может привести к меньшему количеству побочных эффектов.

По этой причине метод активно изучается в контексте педиатрической онкологии.

Клинические исследования показали, что при лечении рака у детей (медуллобластома, ретинобластома, саркома кости, саркома мягких тканей таза, рабдомиосаркома орбиты) протонная терапия имеет значительные преимущества с точки зрения уменьшения радиационного повреждения здоровых органов и тканей.

Риск вторичного рака, вызванного радиацией, у детей с холангиокарциномой, также оказался самым высоким после рентгенотерапии и самым низким после протонной терапии.

Было обнаружено, что повышенный риск развития ишемической болезни сердца и дисфункции клапанов связан с облучением сердца во время лечения лимфомы Ходжкина. В плане снижения заболеваемости, смертности, боли и затрат на лечение выживших после лимфомы Ходжкина, ПТ — оптимальный вариант.

Другие сферы применения протонной терапии

ПТ имеет преимущества для лечения рака прямой кишки и анального канала благодаря относительной низкой дозе для мочевого пузыря, кишечника и тазобедренных суставов.

Метод имеет потенциальные преимущества при опухоли поджелудочной железы, желудка и гепатобилиарной системы, так как протонный пучок в меньшей степени повреждает печень, тонкую кишку, легкие, сердце, спинной мозг и почки.

ПТ также успешно используется при саркомах костей и мягких тканей.

Лечение протонами позволяет вводить более высокие дозы химиотерапии за счет улучшения гематологической толерантности при опухолях ЖКТ, легких, молочной железы и др.

Состояние и перспективы метода

Современная протонная терапия рака имеет ряд потенциальных преимуществ по сравнению с остальными методами радиотерапии. В частности, низкая входная доза на поверхности тела пациента, выходная доза почти равна нулю, а большая часть энергии доставляется непосредственно в указанную точку.

Однако, учитывая постоянную неопределенность в отношении планирования и доставки протонного пучка, отсутствия доказательств, поддерживающих использование протонов над фотонами, более высокую стоимость, а также ограниченный доступ и опыт работы с протонными методами, ПТ продолжает отставать от обычной радиотерапии.

Метод предлагает наиболее существенную выгоду в особых случаях, особенно в плане снижения токсичности. Из-за более низких кумулятивных доз для чувствительных органов повторное облучение с использованием ПТ может быть более безопасным для пациентов с раком прямой кишки, поджелудочной железы, пищевода и легких.

Кроме того, для пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой целесообразно использовать ПТ для консолидации после химиотерапии.

Физические свойства протонов были тщательно изучены. Дальнейшие исследования в области технологии протонов в замкнутых пространствах должны быть сосредоточены на испытаниях, изучающих их биологические эффекты и клиническое применение.

Данные об относительном биологическом воздействии протонов на разные опухолевые клетки и клетки нормальной ткани остаются скудными.

Из-за близкого расположения опухоли, дыхательных движений и других факторов неопределенности при доставке протонной терапии трудно гарантировать, что пучок попадает строго в опухоль. Природа протонов затрудняет корректирование направления частиц при изменении положения тела, что неизбежно приводит к повреждению окружающих нормальных тканей и снижению эффективности ПТ.

Традиционная лучевая терапия позволяет уменьшить влияние таких неопределенностей с помощью высокоточной компьютерной обработки. ПТ с применением данной технологии остается в зачаточном состоянии.

Несмотря на многообещающе перспективы протонной терапии рака, метод все еще недостаточно раскрыт и требует проведения дальнейших исследований.

Костянтин Мокану: магістр фармації і професійний медичний перекладач