Дані триваючого клінічного випробування фази I з використанням химерного антигенного рецептора (CAR T-клітинна терапія мезотеліоми) демонструють успіх.

Подробиці інноваційного підходу, який передбачає введення модифікованих Т-лімфоцитів безпосередньо в плевральну порожнину, були презентовані на щорічній науковій зустрічі Американського товариства клінічної онкології (ASCO).

В американському проекті (ідентифікатор ClinicalTrials.gov NCT02414269) беруть участь 27 пацієнтів, 25 з яких страждали мезотеліомою, а двоє інших мали метастатичні солідні пухлини легені або молочної залози, що поширилися на плевру.

Всі пацієнти, які брали участь в дослідженні, раніше пройшли як мінімум 3 циклу лікування з використанням традиційних методів.

Відносно мезотеліоми в даний час немає куратівной терапії, і будь-які стандартні методи спрямовані на полегшення симптомів і продовження життя пацієнтів.

«Існує багато різних типів мезотеліоми. У кращому випадку це близько 9-17 місяців з комбінованою хіміотерапією, опроміненням і великої хірургічної процедурою, але для деяких типів ефективної терапії не існує – такі пацієнти живуть менше 6 місяців з моменту діагнозу », – констатує сумний стан справ доктор Прасад Адусуміллі, керівник проекту і директор спеціальної програми мезотеліоми в онкологічному центрі Memorial Sloan Kettering, Нью-Йорк.

Модифіковані Т-лімфоцити в цьому дослідженні були націлені на специфічний білок під назвою мезотелін, який присутній в декількох типах пухлин.

Серед них важко піддаються лікуванню захворювання, такі як рак легенів і підшлункової залози, а також рак плеври (мезотеліома), яка перебувала в центрі уваги вчених.

Перед CAR T-клітинною терапією 24 пацієнта пройшли попередню підготовку (кондиціонування) циклофосфамидом, але перші 3 учасники дослідження не отримували циклофосфамід через серйозні побоювання з приводу токсичності хіміотерапії.

«Деякі когорти спочатку не отримували циклофосфамід, так як ми побоювалися, що це могло збільшити токсичність терапії. Але цього не сталося, і тепер ми знаємо, що CAR Т-клітини можуть діяти значно краще після кондиціонування циклофосфамидом », – сказав доктор Адусуміллі.

Крім цього, після отримання обнадійливих результатів на гризунах дослідники перевіряли можливість додавання анти-PD-1-терапії пембролізумабом через 6-8 тижнів після введення CAR-T. З’ясувалося, що це подовжує ефект терапії.

«Ми помітили, що CAR Т-клітини проникали в пухлину, знищували клітини, але були виснажені PD-1. Інгібітори PD-1 підтримують CAR-Т », – зазначив доктор Адусуміллі.

Серед пацієнтів, які отримували циклофосфамід, CAR T-клітинну терапію і, по крайней мере, три дози анти-PD-1 (з мінімальним періодом спостереження 3 місяці), 63% пацієнтів досягли часткового або повного відповіді.

У цих пацієнтів модифіковані Т-лімфоцити стабільно виявлялися в плевральній рідині до 42 тижнів.

Нова мішень для імунотерапії мезотеліоми

Нова мішень CAR-T – мезотелін – також експресується і в здорових тканинах, включаючи серце, легені, черевну порожнину. Спочатку цей факт викликав побоювання, що терапія буде неприйнятною або складною через високу токсичність.

Однак практичні результати показали, що пацієнти відчували мінімальні, контрольовані побічні ефекти адоптівная Т-клітинної терапії. Автори не спостерігали синдрому вивільнення цитокінів і важких нейротоксических ефектів, які часто переслідували ранні клінічні випробування CAR-T.

«Я був вражений цими результатами, тому що терапія, спрямована на мезотелін, випробовувалася і раніше, з обескураживающими підсумками. Чудово, що ми можемо побачити клінічний відповідь з мінімальною токсичністю », – прокоментував доктор Даніель Абате-Дага, науковий співробітник кафедри імунології Онкологічного центру Моффіт і доцент кафедри онкології в Університеті Південної Флориди, Тампа.

Група включала кілька пацієнтів. Всі вони показали відмінні результати за умови кондиціонування циклофосфамидом, CAR T-клітинної терапії і анти-PD-1, включаючи 3 пацієнтів, які, як вважається, досягли повної відповіді.

«Є один хворий, якому ми дали дуже низьку дозу CAR-T і інгібітор імунних контрольних точок; він пережив 16 місяців з мінімальним лікуванням, тоді як 6 місяців вважалися для нього нормальним прогнозом. Він помер через 16 місяців в результаті інших ускладнень, а не від раку. Другий пацієнт живе на терапії 14 місяців, без ознак рецидиву; у нього все добре », – сказав доктор Адусуміллі.

Місцеве лікування, випробуване в новому дослідженні, може вдихнути в імунотерапію мезотеліоми нове життя

В даний час дослідники аналізують зразки пухлинної тканини цих пацієнтів в лабораторії, щоб дізнатися більше про відповідь на терапію.

Чи не задовольняючись поєднанням CAR-T з інгібіторами імунних контрольних точок, доктор Адусуміллі і його команда розробили нову конструкцію химерного антигенного рецептора, яка містить домінантно-негативний рецептор PD-1 (DNR). Він повинен робити ту ж роботу, що і пембролізумаб (анти-PD-1), без введення препарату. Експерименти на мишах пройшли відмінно, і клінічні випробування на людях почнуться в наступному році.

«Ми дуже схвильовані; це 10 років роботи в лабораторії, щоб наблизитися до мети. Ми розробили CAR для виборчого націлювання на пухлину і змогли регулювати ефект через PD-1. Всі ці речі, раніше доведені на мишах, тепер ми можемо дати пацієнтам », – прокоментував досягнення доктор Адусуміллі.

Крім цих, безсумнівно, багатообіцяючих попередніх результатів по мезотеліома, зазвичай має похмурий прогноз, дана робота може створити важливий прецедент для використання CAR T-клітинної терапії при інших солідних пухлинах.

«Головна причина, чому ці результати викликають захоплення, полягає в тому, що вони відкривають можливість доставки модифікованих Т-клітин в інші органи. Це здорово, коли ви можете безпечно і ефективно управляти клітинами, замкнутими в потрібній частині тіла, а не просто мігруючими в організмі », – сказав доктор Абате-Дага.

CAR Т-клітини, націлені на білок мезотелін, вже були випробувані в дослідженнях з лікування раку легенів, яєчників і підшлункової залози, але результати були скромними.

У всіх цих випадках терапія вводили тільки внутрішньовенно.

Місцеве лікування, випробуване в новому дослідженні, може вдихнути в імунотерапію мезотеліоми нове життя.

«Цей підхід може бути корисний при інших захворюваннях з підвищеною експресією мезотеліна, де можна робити ін’єкції прямо в пухлину. Але зараз незрозуміло, чи буде цей спосіб доставки Т-клітин працювати в інших ситуаціях », – уклав Абате-Дага.

Костянтин Мокану: магістр фармації і професійний медичний перекладач