Протонна терапія раку: переваги, історія і перспективи


Протонна терапія раку є сучасною високоточну форму радіотерапії, яку пройшли вже понад 160 тисяч хворих по всьому світу.

Протонна терапія (Пt) все частіше використовується при різних видах раку завдяки чудовим фізичним, біологічним і дозиметричних параметрам.

ПТ може поліпшити виживання хворих і підвищити швидкість лікування раку, при цьому обмежуючи пошкодження здорових органів.

Завдяки високій точності доставки частинок високої енергії вона безпечніше в порівнянні з іншими формами радіотерапії.

Проте, не можна залишати поза увагою значні витрати на будівництво і обслуговування протонних установок.

Також в даний час існують великі прогалини в розумінні дії ПТ при певних видах раку.

Недостатній обсяг клінічних даних, маловивчені біологічні ефекти, незрілі технології візуалізації і висока вартість обладнання – все це поки заважає повномасштабного впровадження протонної терапії в онкології.

Також звана протонно-променевою терапією (proton beam therapy), дана технологія є найбільш досконалою різновидом радіотерапії.

Практична реалізація ПТ зумовила стрімке підвищення клінічної ефективності та зниження токсичності протягом останніх трьох десятиліть.

Незважаючи на колосальну вартість будівництва, закупівлі та експлуатації спеціального обладнання, центри протонної терапії активно розвиваються практично по всьому світу.

Експерти сходяться на думці, що за ПТ майбутнє променевої терапії раку.

Історія протонної терапії

ПТ була вперше запропонована Вілсоном відразу після війни, в 1946 році.

Через 12 років група дослідників з Національної лабораторії Лоуренса-Берклі опублікували перші результати лікування раку інноваційним методом.

Протягом наступних десятиліть в світі з’явилися десятки інших центрів протонної терапії, і до теперішнього часу ПТ накопичила більше ніж 60 років клінічного досвіду.

Центри протонної терапії в різних країнах світу

Статистика світових центрів протонної терапії, зібрана міжнародною організацією Particle Therapy Cooperative Group, станом на кінець 2015 року представлена ​​нижче.

Даний список містить коротку інформацію (місто або лікарня, країна, рік заснування, кількість пролікованих пацієнтів) про кожну зареєстровану PTCG центрі.

1. Берклі, США, 1954 – 30

2. Берлін (HMI), Німеччина, 1998 – 2750

3. Блумінгтон (IU Health PTC), США, 2004 – 2200

4. Блумінгтон (MPRI, 1), США, 1993 – 34

5. Бостон (NPTC), США, 2001 – 8358

6. Брансвік (Lori), США, 2015 – 50

7. Ванкувер (ТРІУМФ), Канада, 1995 – 185

8. Ваньцзя (WPTC), Китай, 2004 – 1078

9. Виллинген PSI (OPTIS 1), Швейцарія, 1984 – 5458

10. Виллинген PSI (OPTIS2), Швейцарія, 1996. – 2242

11. Гарвард (HCL), США 1961 – 9116

12. Гейдельберг (HIT), Німеччина 2009 – тисяча сто вісімдесят сім

13. Джексонвілл (Акерман LLP), США, 2015 – 140

14. Джексонвілл (UFPTI), США, 2006 – 6107

15. Дрезден (UPTD), Німеччина, 2014 року – 106

16. Дубна (ОІЯД, 1), Росія, 1967 – 124

17. Дубна (ОІЯД, 2), Росія, 1999 – тисяча сто двадцять дві

18. Ібусукі (MMRI), Японія, 2011 – 1654

19. Касива (NCC), Японія, 1998 – 1560

20. Катанія (INFN-LNS), Італія, 2002 – 350

21. Кейптаун (Themba LABS), Південна Африка, 1993 – 524

22. Клаттербрідж, Англія, 1989 – 2813

23. Коріяма (STPTC), Японія, Рік випуску 2008 – 2797

24. Краків (IFJ PAN), Польща, 2011 – 128

25. Лома-Лінда (LLUMC), США, 1990. – 18362

26. Лувен-ла-Нев, Бельгія, 1991 – 21 пацієнт
27. Мемфіс (Лікарня Святого Іуди РТС), США, 2015 – н / д

28. Москва (ІТЕФ), Росія, 1969 – 4368

29. Мюнхен (RPTC), Німеччина 2009 – 2725

30. Нагано (Айзава PTC), Японія, 2014 року – н / д

31. Нагоя (Нагоя PTС), Японія, 2013 – 1095

32. Ніцца (CAL), Франція, 1991 – 5478

33. Ноксвілл, США, 2014 року – 856

34. Нью-Джерсі (ProCure PTC), США квiтня, 2012 – тисячі вісімсот шістьдесят два

35. Оклахома-Сіті (ProCure PTC), США 2009 – 2079

36. Орсе (CPO), Франція, 1991 – 7560

37. Павія (CNAO), Італія, 2011 – 195

38. Прага (PTCCZ), Чехія квiтня, 2012 – 780

39. Рочестер (Mayo PBTC), США, 2015 – 186

40. Сан-Дієго (Скріппса PTC), США, 2014 року – 400

41. Сан-Франциско (UCSF-NL), США, 1994 – 1839

42. Санкт-Петербург, Росія, 1975 – 1386

43. Сент-Луїс (С. Лі Кінг, PTC), США, 2013 – 270

44. Сеул (KNCC), Південна Корея, 2007 – 1781

45. Сеул (Samsung PTC), Південна Корея, 2015 – н / д

46. ​​Сідзуока (PTCC), Японія, 2003 – тисяча вісімсот сімдесят три

47. Сіетл (SCCA ProCure PTC), США, 2013 – 844

48. Тіба (ХІМАК), Японія, 1994 – 138

49. Тіба, Японія, 1979 – 145

50. Тренто (APSS), Італія, 2014 року – 92

51. Уорренвілл CDH, США 2010 – 2316

52. Упсала (1), Швеція, 1957 – 73

53. Упсала (2), Швеція, 1989 – 1431

54. Упсала (Клініка Скандіон), Швеція, 2015 – 32

55. Філадельфія (Upenn), США 2010 – 3376

56. Фукуї (префектурние лікарня), Японія, 2011 – 646

57. Хиого (HIBMC), Японія, 2001 – 5024

58. Х’юстон (MD Андерсон), США, 2006 – 6631

59. Хемптон, США 2010 – тисячі триста дев’яносто дев’ять

60. Цукуба (PMRC, 1), Японія, 1983 – 700

61. Цукуба (PMRC, 2), Японія, 2001 – 4502

62. Цуруга (WERC), Японія, 2002 – 62

63. Шанхай (СФІК), Китай, 2014 року – 76

64. Шрівпорт (Вілліс Найтон), США, 2014 року – 151

65. Ессен (WPE), Німеччина, 2013 – 366

Найбільшим і найбільш популярним центром протонної терапії в світі сьогодні вважається РТС відділення радіаційної медицини в Медичному центрі Університету Лома-Лінди, штат Каліфорнія. Через цей центр пройшло близько 20 тисяч пацієнтів.

За останні десятиліття, з розширенням сфери застосування ПТ, кількість нових програм і спеціалізованих центрів істотно розширилося.

Фізичні та біологічні основи протонної терапії

Протони – це важкі заряджені частинки, маса яких майже в 800 разів перевищує масу електронів. Велика маса і прискорення надають протонам великий імпульс, який в основному розсіюється після проходження певної відстані, значно зменшуючись при взаємодії з тканинами-мішенями.

Даний принцип дії обумовлює нарощування енергії, що виділяється в кінці шляху протона з подальшим різким зниженням «енерговклада» – це називається пік Брегга.

Унікальне фізичне властивість протонів забезпечує чудові дозиметричні переваги в порівнянні з традиційно застосовуваними фотонами або електронами.

Замість того, щоб перетинати мета, протони зупиняються на залежить від енергії глибині в цілі і не мають вихідний дози, тобто повністю убезпечить нижележащую нормальну тканину.

Пучки протонів генеруються циклотроном або синхротроном, прискорюючись залежно від бажаної мети.

На малюнку нижче представлені криві розподілу глибини-енергії протона і фотонного пучка, що демонструють, що на заданій глибині протонний пучок не доставляє дозу, в той час як фотонний пучок продовжує вражати розташовані нижче тканини.

Даний принцип дії обумовлює нарощування енергії, що виділяється в кінці шляху протона з подальшим різким зниженням «енерговклада» - це називається пік Брегга

Біологічна дія протонної терапії

При традиційній радіотерапії доза представлена ​​в греях (Гр), і визначається ця доза множенням фізичної дози на відносну біологічну ефективність (ОБЕ).

Отже, клінічний і біологічний ефект може відрізнятися, якщо фізична доза залишається постійною, але якість випромінювання змінюється. ВБЕ пов’язує біологічний ефект з еталонним випромінюванням (кобальт-60). Для зовнішнього опромінення, при якому використовують фотони і електрони, ВБЕ зазвичай вважається рівною 1.

Протони мають абсолютно іншим розподілом дози в порівнянні з фотонами, будучи здатні уникнути втрати енергії поза мети. Отже, вони цілеспрямовано доставляють енергію прямо в центр злоякісної пухлини.

Після проходження відстані швидкість сповільнюється взаємодіями, пов’язаними з масою і зарядом, а потім протон різко зупиняється на певній глибині.

Це точка, в якій протон буде взаємодіяти з оточуючими електронами, викликаючи іонізацію молекул і радіаційне пошкодження всередині ДНК пухлинної клітини-мішені.

Протони характеризуються низькою лінійної втратою енергії, а ураження тканин виникає в результаті розривів одноцепочечной ДНК з сублетальні радіаційним пошкодженням і потенційною можливістю відновлення радіаційного пошкодження клітини.

Біологічний ефект залежить від дози, яка трохи вище в порівнянні з дозою випромінювання установок на базі кобальту-60 і рентгенівських променів високої енергії.

ВБЕ пучка протонів зазвичай вважається рівним 1,1. Однак ближче до кінця діапазону протонів гальмівна здатність збільшується, що призводить до збільшення ВБЕ.

Якщо при плануванні протонної терапії використовується рівномірна ВБЕ 1,1, тоді зміна ВБЕ в кінці діапазону чітко не враховується. В цілому, на біологічному рівні залишається ряд невизначеностей в розумінні взаємодії між протонами і тканинами.

Головні переваги протонної терапії для пацієнта

Причина успіху технології полягає в тому, що розподіл енергії протона всередині тіла людини значно ефективніше розподілу дози звичайного гамма-випромінювання.

ПТ істотно покращує результати лікування солідних пухлин, роблячи терапію щодо безпечної і багатообіцяючою для багатьох неоперабельних хворих.

У порівнянні з фотоном (гамма-промені) важчі субатомні частинки (протони) доставляють свою енергію точно в пухлину з меншим розсіюванням в навколишні тканини.

Клінічні переваги ПТ були визнані з точки зору меншої кількості побічних ефектів у порівнянні з фотонної терапією.

Переваги протонної терапії наступні:

• Висока точність доставки енергії в пухлинні тканини
• Низький рівень споживання або нульове опромінення оточуючих здорових тканин
• Підвищення якості життя під час і після лікування
• Мінімальний ризик побічних ефектів
• Зниження ризику вторинних пухлин
• Висока швидкість процедури

Навіть висока вартість може бути переважені результативністю в порівнянні з фотонної терапією, поліпшенням якості життя і зниженням витрат, пов’язаних з лікуванням запущеного захворювання. Необхідні подальші клінічні дослідження, щоб визначити, які пацієнти і в яких ситуаціях отримають вигоду від ПВ.

Застосування протонної терапії для різних видів раку

Пухлини голови та шиї

Проведені раніше дослідження показали, що пацієнти з раком голови і шиї можуть отримати користь від ПВ. Зокрема, цей метод допомагає знизити ризик рецидиву шляхом збільшення дози для пухлини.

Завдяки мінімальній дозі опромінення, що досягає нижньої щелепи, слинних залоз і верхньої щелепи, зменшується ризик ксеростомии, втрати зубів, карієсу і некрозу кістки.

Для злоякісної меланоми слизової оболонки носа є докази, що гіпофракціонірованная високодозової протонна терапія розширює можливості контролю локалізованого захворювання. У хворих на меланому слизової оболонки носа безперервний контроль первинних пухлин може забезпечити більш високу виживаність в порівнянні з хірургічним втручанням.

За меланоми ока наявні в даний час дані показують, що хірургічне видалення є оптимальним підходом; проте аналіз чутливості показує, що як ПТ, так і брахітерапії можуть бути ефективними.

Але в порівнянні з радіоактивними мікроджерел протонна терапія має ряд переваг, в тому числі те, що хірургічне втручання не потрібно, медичні працівники не піддаються опроміненню і немає необхідності в перебуванні в лікарні. Лікування проводиться коротким курсом протягом 5 робочих днів.

Завдяки цим перевагам все більше число пацієнтів з меланомою очі воліють ПТ менш зручному методу брахітерапії.

За останні чотири десятиліття ПТ увеальной меланоми та інших злоякісних і доброякісних пухлин очей пережила великі зміни і досягла успіхів.

Головні переваги протонної терапії для пацієнта

Цей метод лікування асоціюється з найнижчим загальним ризиком локального рецидиву при увеальной меланоми в порівнянні з іншими формами первинного лікування, що вони бережуть очей. ПТ також використовується для інших злоякісних і доброякісних пухлин в якості первинного, основного або допоміжного лікування.

Фізичні характеристики протонів забезпечують рівномірний розподіл дози, мінімальний розкид і різке зниження дози, що робить ПТ ідеальної терапією для пухлин очей, де важливі структури лежать в безпосередній близькості від пухлини.

Високі дози опромінення можуть бути доставлені в пухлини з відносним збереженням сусідніх тканин від колатерального пошкодження. Протонна терапія пухлин очі дає високі шанси контролю пухлини, збереження ока і зорової функції.

Лікування увеальна меланом і інших пухлин очей широко вивчалося протягом десятиліть, і ПТ сьогодні вважається «золотим стандартом» в даній області.

При хордома основи черепа дослідження показали, що, завдяки більш високій ймовірності тривалого контролю пухлини, протонна терапія більш ефективна в порівнянні з іншими методами радіотерапії, і не пов’язана з підвищеним ризиком пошкодження скроневої частки головного мозку.

Ряд пухлин, що охоплюють підставу черепа, продемонстрували доведене перевагу ПТ на основі ретроспективних результатів.

Дослідження щодо збільшення дози і планування конформной терапії за допомогою ПТ можуть поліпшити результати в цих місцях захворювання, без підвищеної токсичності.

Протонна терапія також вважається стандартним лікуванням носових і навколоносових пухлин, а також пухлин основи черепа, оскільки різко скорочується опромінення важливих структур (очі, зорові нерви і центральна нервова система).

рак легкого

Рак легені є найбільш поширеним видом раку в усьому світі, і протонна терапія є важливим методом лікування. У порівнянні з фотонами, ПТ може зберегти сусідні органи ризику, такі як стравохід, серце і кістковий мозок, що покращує співвідношення користі і ризику від процедури.

Проведені раніше клінічні дослідження ПТ при раку легкого показали, що даний метод в комбінації з хіміотерапією може відносно знизити показники токсичності і досягти поліпшення виживаності в порівнянні з фотонної променевої терапії і 3D-CRT.

Ранні результати дозволяють припустити, що ПТ дає можливість істотно підвищувати дозу і продовжувати життя пацієнтів з недрібноклітинний рак легені, знижуючи ймовірність рецидиву, запобігаючи важкі ускладнення і одночасно посилюючи терапевтичну дію хіміотерапевтичних препаратів.

Для пацієнтів з НМРЛ III стадії протонна терапія може бути ефективним і безпечним варіантом. Проте, пізня токсичність залишається недостатньо вивченою, і пацієнти повинні спостерігатися тривалий час.

Рак стравоходу

Стравохід є центрально розташований орган тіла.

Таким чином, пред’являються більш суворі вимоги збалансувати доставку належної високої дози до мішені, одночасно зменшуючи дозу для сусідніх тканин через імовірність токсичних ефектів, включаючи перикардит, пневмоніт і інфаркт міокарда.

Хоча технологічні досягнення в традиційній радіотерапії, в тому числі променева терапія з модуляцією інтенсивності (IMRT), знизили ризик таких токсичних явищ, накопичені дані вказують перевага протонної терапії.

Оскільки ПТ має нульову вихідну дозу, можливо подальше скорочення радіаційного опромінення нормальної тканини і забезпечення клінічно значущих переваг, щонайменше, для частини пацієнтів з раком стравоходу.

Крім того, можливо знизити ускладнення і смертність від серцево-судинних захворювань, використовуючи протонні пучки для лікування пацієнтів з раком стравоходу.

Було встановлено, що високі дози ПТ ​​без хіміотерапії щодо ефективні і безпечні для лікування літніх пацієнтів з раком стравоходу.

В цілому, дозиметричні переваги протонної терапії зумовлюють клінічно значиме зниження токсичності в порівнянні з традиційною радіотерапією. Протонна терапія з агресивною хіміотерапією, а також повторне опромінення є перспективними майбутніми напрямами ПТ при раку стравоходу.

Рак молочної залози

Що стосується раку молочної залози, ПТ була економічно ефективною, в той час як стандартне фотонное опромінення призводило до серйозних побічних ефектів у жінок з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань.

У серії досліджень протони виявилися безпечніше в порівнянні з рентгенівським випромінюванням, а часткове опромінення молочної залози з використанням протонної терапії було більш ефективним і технічно здійсненним, забезпечуючи задовільний покриття мішені і збереження тканин.

Крім того, ПТ продемонструвало більш високу економічну ефективність у порівнянні з внутриполостной і внутритканевой брахітерапією.

Рак передміхурової залози

Хоча ПТ протягом декількох років використовувалася для лікування раку передміхурової залози, цей метод лікування залишається спірним і неоднозначним.

Протонный пучок обладает уникальными физическими свойствами и превосходными дозиметрическими параметрами, но имеющихся в настоящее время данных недостаточно для обоснования преимущества ПТ в лечении рака предстательной железы против метода IMRT.

Кроме того, большинство современных вариантов лечения, включая брахитерапию, простатэктомию и IMRT, являются экономически более эффективными, чем ПТ.

Необходимы дальнейшие исследования с адекватными данными последующего наблюдения для оценки клинического превосходства ПТ при лечении рака предстательной железы с точки зрения улучшения качества контроля опухоли и снижения острой и долгосрочной радиационной токсичности.

Было продемонстрировано, что ПТ является безопасным и эффективным методом для пациентов с локализованным раком предстательной железы. Тем не менее, в настоящее время недостаточно данных для определения оптимального режима у разных категорий пациентов.

Педиатрическая онкология

Несмотря на значительный прогресс в лучевой терапии, сохраняется обеспокоенность по поводу связанных с лечением острых и долгосрочных побочных эффектов облучения у детей.

Эта проблема наиболее выражена в педиатрической популяции из-за интенсивного развития органов и тканей и увеличения продолжительности жизни новых поколений.

Нежелательные эффекты облучения затрагивают рост, умственное развитие, функцию эндокринных органов и развитие вторичного рака; таким образом, доза облучения детей в окружающих здоровых тканях должна быть максимально ограничена.

Высокие дозы протонной терапии без химиотерапии относительно эффективны и безопасны для лечения пожилых пациентов с раком пищевода

Преимущество протонной терапии заключается в снижении дозы облучения нормальной ткани, что может привести к меньшему количеству побочных эффектов.

По этой причине метод активно изучается в контексте педиатрической онкологии.

Клинические исследования показали, что при лечении рака у детей (медуллобластома, ретинобластома, саркома кости, саркома мягких тканей таза, рабдомиосаркома орбиты) протонная терапия имеет значительные преимущества с точки зрения уменьшения радиационного повреждения здоровых органов и тканей.

Риск вторичного рака, вызванного радиацией, у детей с холангиокарциномой, также оказался самым высоким после рентгенотерапии и самым низким после протонной терапии.

Было обнаружено, что повышенный риск развития ишемической болезни сердца и дисфункции клапанов связан с облучением сердца во время лечения лимфомы Ходжкина. В плане снижения заболеваемости, смертности, боли и затрат на лечение выживших после лимфомы Ходжкина, ПТ — оптимальный вариант.

Другие сферы применения протонной терапии

ПТ имеет преимущества для лечения рака прямой кишки и анального канала благодаря относительной низкой дозе для мочевого пузыря, кишечника и тазобедренных суставов.

Метод имеет потенциальные преимущества при опухоли поджелудочной железы, желудка и гепатобилиарной системы, так как протонный пучок в меньшей степени повреждает печень, тонкую кишку, легкие, сердце, спинной мозг и почки.

ПТ также успешно используется при саркомах костей и мягких тканей.

Лечение протонами позволяет вводить более высокие дозы химиотерапии за счет улучшения гематологической толерантности при опухолях ЖКТ, легких, молочной железы и др.

Состояние и перспективы метода

Современная протонная терапия рака имеет ряд потенциальных преимуществ по сравнению с остальными методами радиотерапии. В частности, низкая входная доза на поверхности тела пациента, выходная доза почти равна нулю, а большая часть энергии доставляется непосредственно в указанную точку.

Однако, учитывая постоянную неопределенность в отношении планирования и доставки протонного пучка, отсутствия доказательств, поддерживающих использование протонов над фотонами, более высокую стоимость, а также ограниченный доступ и опыт работы с протонными методами, ПТ продолжает отставать от обычной радиотерапии.

Метод предлагает наиболее существенную выгоду в особых случаях, особенно в плане снижения токсичности. Из-за более низких кумулятивных доз для чувствительных органов повторное облучение с использованием ПТ может быть более безопасным для пациентов с раком прямой кишки, поджелудочной железы, пищевода и легких.

Кроме того, для пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинской лимфомой целесообразно использовать ПТ для консолидации после химиотерапии.

Физические свойства протонов были тщательно изучены. Дальнейшие исследования в области технологии протонов в замкнутых пространствах должны быть сосредоточены на испытаниях, изучающих их биологические эффекты и клиническое применение.

Данные об относительном биологическом воздействии протонов на разные опухолевые клетки и клетки нормальной ткани остаются скудными.

Из-за близкого расположения опухоли, дыхательных движений и других факторов неопределенности при доставке протонной терапии трудно гарантировать, что пучок попадает строго в опухоль. Природа протонов затрудняет корректирование направления частиц при изменении положения тела, что неизбежно приводит к повреждению окружающих нормальных тканей и снижению эффективности ПТ.

Традиционная лучевая терапия позволяет уменьшить влияние таких неопределенностей с помощью высокоточной компьютерной обработки. ПТ с применением данной технологии остается в зачаточном состоянии.

Несмотря на многообещающе перспективы протонной терапии рака, метод все еще недостаточно раскрыт и требует проведения дальнейших исследований.

Костянтин Мокану: магістр фармації і професійний медичний перекладач

країни і методи, клініки і ціни


Лікування раку легенів за кордоном набуло популярності завдяки можливості отримати першокласний сервіс і унікальні процедури, а також заощадити гроші.

Новоутворення легень можуть бути доброякісними або злоякісними (рак).

Близько 90% всіх пухлин легенів є злоякісними.

Вони можуть розвиватися в будь-яких відділах легкого, але найчастіше локалізуються у верхній частині легкого.

Ця область краще вентилюється під час дихання і, отже, вона більше контактує з шкідливими речовинами.

Багато факторів сприяють розвитку раку легенів.

Тютюновий дим, радон і повітряні забруднювачі призводять до перетворення нормальних клітин слизової оболонки бронхів в ракові клітини.

Найбільш важливим фактором ризику є куріння.

Крім того, дієта, інфекції, професійні захворювання і спадкові чинники також грають роль. Хоча немає ніяких явних доказів останнього, деякі сім’ї страждають цим захворюванням частіше в порівнянні із загальною популяцією.

Рак легенів частіше виникає після 40 років.

Ризик захворювання збільшується з віком.

Більшості хворих на рак легені в середньому близько 65 років.

Рак легенів є найбільш частою причиною смерті чоловіків і третьою за частотою причиною смерті від раку серед жінок в розвинених країнах світу.

В Європейському Союзі кожен день діагностується 1100 випадків захворювання. Близько 1000 європейців помирають від раку легенів кожен день. Це відповідає 353 000 смертей на рік.

Дослідження в Сполучених Штатах продемонструвало, що низькодозового комп’ютерна томографія у завзятих курців може знизити смертність від раку легенів на 20%.

Проблема полягає в хибнопозитивних результати у 40% обстежених пацієнтів, які насправді не хворі на рак. Це призводить до сильного стресу, додаткових витрат і непотрібним діагностичних процедур (біопсія), які зазвичай не підтверджують смертельне захворювання.

Лікування раку легенів в світі значно покращився за останні десять років.

На ранніх стадіях захворювання мінімально інвазивні процедури часто є достатнім для лікування. Торакальні хірурги з США, Німеччини, Японії, Ізраїлю та інших країн постійно розширюють можливості хірургічного лікування пацієнтів з неоперабельними пухлинами.

У деяких випадках хіміотерапія, імунотерапія і таргетная терапія успішно застосовуються перед операцією для поліпшення результатів лікування.

В якій країні найкраще лікування раку легенів?

Безсумнівно, професійна підготовка медичного персоналу, технічний рівень лікарень і інфраструктура в світі істотно варіюють.

Однак це не зовсім коректно вибирати кращі країни світу з лікування раку легенів. Медичним туристам варто шукати кращі лікарні та інститути, які можуть бути розташовані в різних куточках планети.

Кращі центри раку легенів можна знайти в наступних країнах:

• Австралія
• Німеччина
• Ізраїль
• Канада
• США
• Туреччина
• Фінляндія
• Франція
• Швеція
• Швейцарія
• Південна Корея
• Японія.

Вартість діагностики та лікування раку легенів також істотно відрізняються.

Наприклад, клініки Туреччини і Ізраїлю пропонують відносно доступні послуги, в той час як лікування в провідних онкологічних центрах США коштує надзвичайно дорого.

Німеччина справедливо вважається кращим напрямком в Європі для більшості медичних туристів, які зіштовхнулися з раком.

Зразкові ціни на лікування раку легенів в Європі:

• Біопсія легкого – $ 2000-4000
• Консультація торакального хірурга – від $ 500
• Комплексна діагностика – від $ 2000 або вище
• Комп’ютерна томографія – близько $ 1000.
• Видалення пухлини – $ 8000 і більше
• Роботизована хірургія – $ 12000-30000
• Кіберніж – до $ 15000.

Точні витрати пацієнтів залежать не тільки від обраної клініки, а й від стадії захворювання або особливостей конкретного клінічного випадку. Нерідко комплексне лікування і догляд за хворими обходиться в десятки тисяч доларів щорічно.

Пацієнт повинен завчасно знайти надійне джерело фінансування, так як переривання терапії може сильно вплинути на результат. Якщо кошти обмежені, іноді краще спочатку шукати недорогу клініку, ніж ризикувати пізніше перервати дорогу терапію.

При плануванні важливо враховувати відстань і вартість проживання в країні. Можливо, що діагностика, лікування та подальше спостереження зажадають часті перельоти і тривалого перебування в готелі разом з родичами.

Які перші ознаки раку легенів?

Раннє виявлення раку легенів утруднено. Коли у пацієнтів з’являються помітні симптоми, такі як біль у грудях, задишка і кровохаркання, рак зазвичай вже поширився на навколишні тканини.

З цієї причини курці і деякі професійні групи повинні регулярно проходити обстеження. Чим пізніше діагностований рак, тим гірше прогноз.

Не існує специфічних ранніх симптомів раку легенів.

Крім того, в даний час не існує встановленого методу швидкого та чутливого скринінгу в здоровій популяції.

Вартість діагностики та лікування раку легенів також істотно відрізняються

Але є тривожні симптоми, на які слід звернути увагу. Тривалий кашель є можливим симптомом раку легенів. При появі кашлю або зміні характеру хронічного кашлю курця слід якомога раніше звернутися до лікаря.

Симптоми раку легенів:

• Кашель, який недавно почався, або погіршення хронічного кашлю.
• Кашель з кров’ю або кривава мокрота.
• Бронхіт або застуда, яка не піддається лікуванню або часто рецидивує.
• Утруднення дихання в спокої або при навантаженні.
• Параліч або біль в грудях, плечах або руках.
• Набряк обличчя або шиї.
• Незрозуміла втрата ваги.
• Слабкість, стомлюваність і втрата апетиту.

Статистика виживання: виліковний рак легенів?

Одним з найбільш поширених видів раку в світі є рак легенів.

Очікувана тривалість життя і шанси на одужання залежать в основному від типу пухлини і стадії захворювання. В основному прогноз поганий, і одужання вже неможливо. Однак при правильному лікуванні тривалість життя багатьох пацієнтів можна істотно збільшити.

Повне лікування раку легенів можливо лише в небагатьох випадках, тому що хвороба часто виявляють тільки на пізніх стадіях.

Відповідно до західної статистикою, на кожні 25 нових випадків захворювання щорічно реєструється 20 смертей. Наприклад, в Німеччині 5-річна виживаність при раку легенів становить 15% для чоловіків і 20% для жінок, а показник 10-річного виживання становить 10% і 15% відповідно.

Від чого залежить виживання при раку легенів?

Очікувана тривалість життя пацієнта з раком легенів залежить від двох чинників.

З одного боку, стадія захворювання на момент постановки діагнозу має вирішальне значення. На ранніх стадіях раку легенів шанси на повне одужання і тривалість життя, як правило, вище, ніж на пізніх стадіях.

З іншого боку, тип пухлини також впливає на виживаність. Рак легенів ділиться на дві основні групи: дрібноклітинний рак легенів (SCLC) і недрібноклітинний рак легенів (NSCLC). Вони розвиваються по-різному, і шанси на одужання відрізняються.

Дрібноклітинний рак легенів: виживання

Дрібноклітинний рак легені зустрічається рідше в порівнянні з НМРЛ, але цей тип пухлини дуже агресивний. Без лікування пацієнти зазвичай вмирають протягом двох-чотирьох місяців після постановки діагнозу.

Клітини цієї пухлини діляться дуже швидко, тому дрібноклітинний рак легенів схильний до швидкого росту і метастазування. Він рано формує вторинні пухлини (метастази) в інших частинах тіла. Отже, тривалість життя хворих і ймовірність одужання при цьому різновиді захворювання, як правило, нижче.

Важливо діагностувати і лікувати дрібноклітинний рак легені якомога раніше. На дуже ранніх стадіях пухлина іноді може бути видалена хірургічним шляхом. На жаль, це може бути застосовано до дуже небагатьом пацієнтам.

У більшості хворих дрібноклітинний рак легені діагностується на пізніх стадіях, коли хірургічна операція більше не має сенсу або вона неможлива.

Основним методом лікування для них залишається хіміотерапія (зазвичай в комбінаціях з променевою терапією) і сучасні опції, такі як імунотерапія.

Ефективна чи хіміотерапія при МРЛ?

Дрібноклітинний рак легенів зазвичай дуже добре відповідає на стандартну хіміотерапію. Цитостатичні препарати, що використовуються при хіміотерапії, особливо ефективні проти швидко діляться клітин, включаючи клітини МРЛ.

Виживання і очікувана тривалість життя трохи збільшуються для деяких пацієнтів. У більшості випадків зростання пухлини вдається тимчасово сповільнити, але через деякий час ракові клітини стають стійкими до хіміотерапії, і пухлина знову починає розростатися.

Недрібноклітинний рак легенів: виживання

Недрібноклітинний рак легенів є найбільш поширеним типом злоякісних пухлин легенів. Лікарі розрізняють кілька підвидів НМРЛ, причому ймовірність одужання і тривалість життя при цих підвидах порівнянні.

Недрібноклітинний рак зростає повільніше в порівнянні з МРЛ. Вторинні пухлини в інших органах формуються тільки на пізніх стадіях. Отже, при недрібноклітинний рак легенів виживаність пацієнтів і шанси на одужання зазвичай вище.

Приблизно у 25-30% пацієнтів хірургічне втручання є лікуванням вибору.

Якщо хвороба діагностована на пізній стадії, призначається променева терапія, можливо, в поєднанні з хіміотерапією. Іноді неоперабельну пухлина вдається зменшити для подальшого хірургічного видалення.

Тривалість життя і шанси на одужання зменшуються у міру поширення пухлини по сусідніх тканин і органів.

Якщо діаметр пухлини менше трьох сантиметрів, лімфатичні вузли не залучені і метастази відсутні, то п’ятирічна виживаність становить 65%. При метастатичному недрібноклітинному раку легенів до 99% пацієнтів помирає протягом 5 років після діагнозу.

Є й інші чинники, які впливають на тривалість життя пацієнтів з раком легенів. До них відносяться, наприклад, загальний стан здоров’я пацієнта, споживання тютюну і будь-які супутні захворювання, такі як гіпертонія, хвороби серця і діабет.

Чи виліковний рак легенів?

В принципі, рак легенів виліковний, але тільки коли можна повністю видалити або знищити всі ракові клітини. Зазвичай це можливо при хірургічному втручанні, іноді при хіміотерапії і / або опроміненні. За допомогою однієї лише хіміотерапії або радіотерапії рідко вдається повністю вилікувати рак легенів.

Шанси на одужання найвище у пацієнтів з невеликою пухлиною без залучення лімфатичних вузлів і метастазів. На більш пізніх стадіях захворювання можна контролювати за допомогою хіміотерапії, опромінення та імунотерапії.

Іноді це працює так добре, що ознаки раку йдуть. Однак «зцілення» в таких випадках малоймовірно. Замість цього лікарі говорять про ремісії, тому що у більшості пацієнтів рак легенів повертається через деякий час.

Сучасні методи лікування раку легенів за кордоном

Лікування раку може бути націлене на повне вилікування (куратівная терапія) або максимально можливе уповільнення зростання і поширення пухлини.

Сучасні методи лікування раку легенів за кордоном

Якщо лікування неможливо, пропонується так звана паліативна терапія. Вона спрямована на полегшення симптомів і підвищення якості життя.

Невід’ємним компонентом лікування раку легенів є так звана підтримуюча терапія. Цей термін означає запобігання та лікування ускладнення раку і / або агресивних методів терапії.

Будь то хірургія, хіміотерапія, променева терапія, таргетная терапія або імунотерапія – конкретна тактика лікування залежить, перш за все, від типу пухлини, стадії захворювання, генетичних змін пухлинних клітин і загального стану пацієнта.

Наукові інститути всього світу публікують рекомендації з лікування захворювань, які регулярно переглядаються і оновлюються. Підхід в різних країнах може відрізнятися.

Як вибрати лікування для конкретного пацієнта?

У кожній клініці є рада з пухлин (Tumor Board), який вирішує, яка терапія підходить для відповідного пацієнта. Сюди входять кілька лікарів, які представляють різні галузі медицини. Вони обговорюють і оцінюють результати обстеження і рекомендують план лікування.

Лікуючий лікар потім пояснить пацієнту, які методи є оптимальними в його випадку.

Вибір терапії залежить від того, чи можливо лікування або терапія повинна лише забезпечувати довгу і в основному бессимптомную життя.

Основна увага в сучасній онкології завжди приділяється якості життя пацієнта. Хворі можуть зіткнутися з серйозними фізичними і соціальними обмеженнями в заключному періоді життя.

Ось чому важливо відверто говорити з лікарем, щоб лікування можна було адаптувати до ваших планів і побажань.

Хірургічне лікування раку легенів

Якщо рак легенів знаходиться в виліковному стані, то в переважній більшості випадків лікарі використовують відразу декілька терапевтичних опцій. Наприклад, хірургічне видалення пухлин, хіміотерапія і променева терапія в різних поєднаннях.

Зокрема, при недрібноклітинний рак легенів хірургічне втручання вносить значний вклад в одужання пацієнта, але при дрібноклітинному раку легенів хірургічне втручання має терапевтичне значення далеко не завжди.

Цілі хірургічного лікування

1. Куратівная резекція пухлин

Суть хірургічного лікування полягає в повному видаленні пухлини. Як правило, це вдається лише в тому випадку, якщо пухлина ще не поширилася в сусідні тканини і лімфатичні вузли.

У пацієнтів з метастатичним раком легенів (наприклад, вторинні пухлини в мозку або надниркових) хірургічне втручання рідко виявляється корисним.

2. Паліативна хірургія

У деяких випадках хірургічне втручання можна використовувати, коли повне одужання вже неможливо. У подібних випадках хірург може полегшити симптоми, викликані зростаючою пухлиною, і підвищити якість життя пацієнтів.

Тактика паліативного хірургічного лікування залежить від клінічного випадку.

Обмеження хірургічного лікування раку легенів

Головна мета операції – повне (радикальне) видалення пухлини. У той же час необхідно розрахувати втрату легеневої тканини, щоб функція органу залишилася достатньою / яку переносять для пацієнта після операції.

Для деяких пацієнтів хірургічне лікування, на жаль, неможливо, якщо резерв легеневої функції недостатній.

Тим не менш, велика кількість пацієнтів може скористатися спеціальною програмою. Зокрема, німецькі лікарі пропонують таким пацієнтам відмову від куріння, інгаляції, фізіотерапевтичні вправи, респіраторну терапію або медикаментозну терапію для поліпшення легеневої функції.

При наявності прихованого захворювання серця (ураження коронарних артерій) може знадобитися короткострокове лікування у кардіолога, щоб знизити ризики під час операції.

Анатомічні основи хірургії раку легенів

Легке являє собою складний орган, що складається з чотирьох основних елементів: бронхів і альвеол, системи легеневої артерії, системи легеневих вен і лімфатичної системи. Всі ці анатомічні елементи утворюють складне «дерево».

По суті, тут проводиться різниця між «центральними» пухлинами і «периферійними» пухлинами.

Якщо пухлина розташована в центрі вищезгаданих “деревовидних” структур, хірургічне втручання може спричинити за собою велику втрату легеневої тканини.

Отже, локалізація новоутворення повинна бути точно встановлена ​​за допомогою магнітно-резонансної томографії або інвазивних обстежень перед операцією.

Тканина легкого ділиться з лівого боку на дві частини, а з правого боку на три частини, так звані частки легкого.

Для радикальної хірургічної процедури може знадобитися видалення однієї частки легені або навіть повне видалення ураженої легені.

В поодиноких випадках (дуже рання стадія захворювання, поганий загальний стан пацієнта або захворювання легенів) можна обійтися резекцією тільки одного сегмента.

В даний час провідні клінічні центри Європи і США проводять дослідження, спрямовані на мінімізацію втрат легеневої тканини при хірургії раку легенів.

Сучасні хірургічні процедури зазвичай дозволяють уникнути втрати легкого (пневмонектомія) завдяки реконструктивних процедур з відновленням бронхіального дерева (бронхопластіка) і судинного русла (ангіопластика).

Відкритий і малоінвазивний підхід

Традиційна «відкрита» хірургія раку легенів вимагає довгого розрізу на грудях.

Это наиболее простой с технической точки зрения, но наиболее травматичный подход, который во многих случаях неизбежен из-за лучшего доступа к внутренним органам.

Хирургия замочной скважины стала результатом технического прогресса в эндоскопических хирургических процедурах. Минимально инвазивная хирургия требует несколько небольших надрезов, через которые вводятся специальные миниатюрные инструменты и камеры.

При выборе конкретного подхода хирурги взвешивают риск осложнений и возможность успешного удаления опухоли.

Преимущества хирургии замочной скважины заключаются в более быстром выздоровлении, минимизации кровопотери и предотвращении страшных косметических дефектов.

Особые ситуации в хирургии рака легких

1. Инвазия плевры и грудной стенки

Нередко растущая опухоль граничит или врастает в окружающие анатомические структуры. Опухоль может захватывать грудную стенку, поражая ребра и мягкие ткани.

В этой ситуации может быть предпринята попытка удалить соответствующую часть легкого вместе с частями грудной стенки с последующей реконструкцией.

2. Разрастание опухоли в окружающих органах

Ранее рост опухоли с непрерывной инфильтрацией окружающих органов обычно считался смертным приговором для пациента.

В настоящее время ведущие специализированные хирургические клиники успешно лечат таких больных. Инфильтрация крупных сосудов (например, верхняя полая вена), перикарда, предсердия и пищевода не исключает успешного хирургического удаления опухоли.

Хирургическое лечение рака легких

В Германии, США, Южной Корее, Израиле и других странах вы можете найти экспертные центры, которые занимаются такими сложными случаями.

3. Удаление метастазов

В особых ситуациях (одиночные метастазы в мозг, одиночные метастазы в надпочечниках, одиночные метастазы в кости) хирургическое удаление вторичных опухолей имеет смысл.

Эти процедуры могут как минимум продлить жизнь пациента. Однако решение о такой процедуре требует большого клинического опыта.

Лучевая терапия опухолей легких

Лучевая терапия считается единственным методом лечения немелкоклеточного рака легкого I и II стадии, когда операция невозможна. Этот метод используется у некоторых пациентов при раке III стадии.

Облучение часто сочетается с химиотерапией у пациентов с немелкоклеточным раком легких III стадии, а также у больных мелкоклеточным раком легких. При наличии местастазов в других органах, таких как мозг или кости, современная лучевая терапия может контролировать эти вторичные опухоли.

Высокоэнергетическое ионизирующее излучение, направленное извне к опухоли, дестабилизирует и разрушает раковые клетки. Общая доза облучения делится на несколько разовых доз, которые пациент получает примерно пять раз в неделю.

При так называемой гиперфракционной радиотерапии, которую можно использовать при раке легких, пациенты получают дозу два раза в день с интервалами в несколько часов, но впоследствии их облучают более низкими однократными дозами.

В дополнение к обычной лучевой терапии используется так называемая стереотаксическая лучевая терапия. Этот метод предполагает один или несколько сеансов, во время которых пациент получает высокие дозы радиации.

Лучи направляются в опухолевую ткань с разных направлений после компьютерного планирования процедуры. Все лучи встречаются в одной точке, доставляя максимальную дозу в центр опухоли.

При стереотаксической лучевой терапии окружающие здоровые ткани относительно защищены от разрушительных эффектов радиации.

По этой причине стереотаксическая лучевая терапия хорошо подходит для небольших опухолей, а также для опухолей в жизненно важных структурах (метастазы в мозге).

Возможные побочные эффекты

Побочными эффектами лучевой терапии часто бывают охриплость и затрудненное глотание.

Кожа также очень чувствительна к облучению. Особенно в сочетании с химиотерапией, воспаление слизистой оболочки и грибковые инфекции могут возникать в полости рта.

Поздним последствием радиотерапии является воспаление облученной легочной ткани.

В целом, серьезность и риск возникновения побочных эффектов зависит от типа и интенсивности используемой радиотерапии.

Химиотерапия онкологии легких

Химиотерапия основана на использовании препаратов, ингибирующих рост и деление клеток (цитостатики). Они действуют, в первую очередь, против быстрорастущих клеток, поэтому мелкоклеточный рак легких особенно чувствителен к химиотерапии.

В настоящее время доступно несколько химиотерапевтических препаратов для лечения рака легких. Эти лекарства подбираются в соответствии с индивидуальными потребностями.

Выбор химиотерапии зависит от типа рака, стадии заболевания, состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний.

Обычно два или три цитостатика комбинируют, причем в большинстве случаев основным препаратом является цисплатин или карбоплатин.

Химиотерапия немелкоклеточного рака легких обычно включает:

• Цисплатин
• Карбоплатин
• Винорельбин
• Доцетаксел
• Гемцитабин
• Паклитаксел
• Пеметрексед
• Этопозид.

Основные препараты для лечения мелкоклеточного рака легких:

• Цисплатин
• Карбоплатин
• Бендамустин
• Циклофосфамид
• Доксорубицин
• Этопозид
• Иринотекан
• Паклитаксел
• Топотекан
• Винкристин и др.

Возможные побочные эффекты

Химиотерапия затрагивает все быстро делящиеся линии клеток. К ним относятся не только злокачественные (раковые) клетки, но и здоровые клетки слизистой оболочки пищеварительного тракта и клетки волосяных фолликулов.

Наиболее частые побочные эффекты химиотерапии включают тошноту, диарею, язвы во рту и выпадение волос. При химиотерапии может существенно сокращаться популяция лейкоцитов и эритроцитов, что проявляется анемией, бледностью, одышкой, нарушением заживления ран и повышенной восприимчивостью к инфекциям.

Кроме того, цитотоксические препараты могут вызывать специфические побочные эффекты. Благодаря информированию пациентов, а также благодаря эффективным симптоматическим лекарствам можно избежать или, по крайней мере, смягчить многие побочные эффекты.

Химиотерапия рака легких

Как правило, они прекращаются вскоре после окончания курса химиотерапии.

Таргетная терапия рака легкого

Новые терапевтические подходы, называемые «таргетной терапией», предназначены для нацеливания на специфические элементы раковых клеток.

Активные вещества могут быть направлены, например, против факторов, которые способствуют росту опухоли. Так называемые ингибиторы ангиогенеза останавливают рост сосудистой сетки, нарушая кровоснабжение опухоли. Другие агенты восстанавливают дефекты в геноме или устраняют их последствия.

Таргетная терапия используется, как правило, при прогрессирующем (метастатическом) немелкоклеточном раке легкого, поскольку исследования при мелкоклеточном раке легких пока не продемонстрировали достаточную эффективность.

Поскольку в этой области проводятся интенсивные исследования, ожидается, что возможности таргетной терапии будут неуклонно расширяться.

Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста

Активация генетических изменений рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) приводит к тому, что тирозинкиназы, расположенные во внутренней части рецептора, способствует делению раковых клеток и их размножению.

Ингибиторы тирозинкиназы могут остановить этот процесс. Крошечные молекулы проникают через клеточную стенку и занимают внутреннюю часть рецептора EGF, инактивируя этот сигнальный путь деления раковых клеток.

Сегодня одобрены три ингибитора тирозинкиназы EGFR для лечения рака легких:

• Эрлотиниб
• Гефитиниб
• Афатиниб.

Эти таргетные препараты доступны в форме таблеток. Таким образом, лечение может проводиться в домашних условиях, что для многих пациентов означает улучшение качества жизни. Никаких госпитализаций и инфузий. Ингибиторы тирозинкиназы замедляют прогрессирование заболевания и облегчают симптомы.

Возможные побочные эффекты терапии

Хотя ингибиторы тирозинкиназы хорошо переносятся по сравнению с химиотерапией, у пациентов могут возникать серьезные побочные эффекты.

В частности, многие больные жалуются на кожную сыпь на лице и верхней части туловища. Это может быть признаком того, что лекарство работает хорошо. Другие типичные побочные эффекты включают диарею, потерю веса и хроническую усталость.

Резистентность к ингибиторам тирозинкиназы

Опухоли могут становиться устойчивыми к терапии ингибиторами тирозинкиназы.

В большинстве случаев это вызвано так называемой мутацией T790M. В результате мутации ингибиторы тирозинкиназы первого (гефитиниб, эрлотиниб) и препараты второго поколения (афатиниб) перестают связывать тирозинкиназу и не подавляют фактор роста.

Новый ингибитор тирозинкиназы осимертиниб избирательно действует даже при наличии мутации T790M. Этот препарат назначается пациентам с подтвержденной резистентностью. Осимертиниб принимается в форме таблеток.

Возможные побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами терапии осимертинибом являются диарея, экзантема, тошнота, потеря аппетита и запор.

Эти побочные эффекты значительно менее выражены, чем у препаратов первого либо второго поколения (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб).

Анти-EGFR моноклональные антитела

Хотя раковые клетки экспрессируют «нормальный» рецептор EGF на своей поверхности (как в случае плоскоклеточного рака), эпидермальный фактор роста стимулирует рост опухоли.

Чтобы контролировать этот сигнальный путь, иногда используется комбинация химиотерапевтических агентов цисплатин / гемцитабин + нецитумумаб (анти-EGFR моноклональное антитело).

Если этот режим хорошо переносится, возможна длительная поддерживающая терапия нецитумумабом. Побочные эффекты аналогичны побочным эффектам ингибиторов тирозинкиназы, но более выраженные по сравнению с первым и вторым поколением.

Ингибиторы тирозинкиназ ALK и ROS1

Ингибиторы тирозинкиназы этого класса направлены против белков, которые стимулируют рост клеток. Связывание активных веществ с этими белками блокирует важные сигнальные пути и останавливает неконтролируемый рост раковых клеток.

Например, ингибитор тирозинкиназы ALK кризотиниб одобрен для первой и второй линии лечения (после химиотерапии) у пациентов с транслокацией ALK.

Ингибиторами ALK тирозинкиназы второго поколения являются алектиниб и церитиниб. Они оказывают еще более специфическое влияние на киназу ALK.

Другими эффективными ингибиторами ALK, которые в настоящее время изучаются в клинических исследованиях, являются бригатиниб и лорлатиниб.

Транслокации ROS1 относятся к более редким изменениям опухолевых клеток. Таких пациентов можно лечить с помощью ингибитора тирозинкиназы кризотиниба. Новым перспективным ингибитором ROS1 является лорлатиниб.

Возможные побочные эффекты

Ингибиторы ALK и ROS1 киназы также могут вызывать побочные эффекты. Каждое лекарственное средство имеет свой специфический профиль побочных эффектов.

Чаще всего возникают дисфункция печени, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, хроническая усталость, но также могут быть нарушения зрения и вкусовые изменения.

Ингибиторы ангиогенеза

Ангиогенез означает образование кровеносных сосудов. Опухоль легких нуждается в новых сосудах, чтобы снабжать себя кислородом и питательными веществами. Таким образом, ангиогенез поддерживает рост опухоли и образование метастазов.

Ингибиторы ангиогенеза нарушают питание опухолей, блокируя белок VEGF (фактор роста эндотелия сосудов).

Исследования показали, что эти препараты замедляют рост опухолей по всему организму и делают их более чувствительными к химиотерапии.

Такими ингибиторами ангиогенеза являются бевацизумаб, рамуцирумаб и нинтеданиб.

Бевацизумаб может назначаться пациентам с метастатическим немелкоклеточным раком легких (стадия IV)  в сочетании с химиотерапией на основе платины для начального лечения.

Рамуцирумаб (независимо от типа опухоли) и нинтеданиб (аденокарцинома) применяются у пациентов, проходящих терапию второй линии в сочетании с химиотерапией доцетакселом, если возникает рецидив рака.

Возможные побочные эффекты

Во время терапии бевацизумабом увеличивается риск кровотечений, поэтому необходим постоянный мониторинг. У многих пациентов повышается артериальное давление.

Другие менее распространенные побочные эффекты включают закупорку кровеносных сосудов (эмболия), повышенную экскрецию белка с мочой и нарушения заживления ран.

Обычными побочными эффектами рамуцирумаба в сочетании с доцетакселом являются нейтропения с лихорадкой и без нее, постоянная усталость и гипертензия.

Возможны побочные эффекты, характерные для бевацизумаба. Побочные эффекты нинтеданиба схожи с теми, что наблюдают при приеме ингибиторов тирозинкиназы EGFR.

Другие таргетные агенты

От одного до двух процентов всех немелкоклеточных карцином легких имеют мутации BRAF, примерно половина которых – это изменение последовательности V600E.

Ген BRAF продуцирует белок B-Raf, который участвует в нормальном росте и выживании клеток в качестве компонента сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Изменения в этом гене могут привести к активации этого пути, к неконтролируемому росту клеток.

Так называемые ингибиторы BRAF могут остановить это.

Однако опыт показал, что в опухолях легких быстро развивается резистентность к ингибиторам BRAF.

Подавление так называемых MEK-киназ 1 и 2 в пути MAPК одновременно с ингибированием BRAF эффективно предотвращает развитие устойчивости.

Почти треть всех пациентов, у которых нет мутаций KRAS, ALK, ROS или EGFR в опухоли, имеют мутацию RET. В этом случае терапия кабозантинибом может быть полезной.

Около 2% всех аденокарцином (немелкоклеточный рак легких) имеют изменения в рецепторе HER2. Такие пациенты часто хорошо реагируют на ингибиторы HER2, такие как трастузумаб или афатиниб.

Иммунотерапия рака легких

В случае амплификации и / или мутации MET можно использовать ингибиторы MET тирозинкиназы, такие как капматиниб.

Иммунотерапия рака легких

Цель иммунотерапии — активация собственной иммунной системы больного таким способом, чтобы она начала распознавать опухоль как «чужеродную» и атаковала ее.

Раковые клетки могут избежать естественной иммунной защиты, например, «спрятав» специфичные для опухоли антигены, благодаря которым иммунная система распознает чужеродные клетки.

Кроме того, рак легких приобретает мутации, которые подавляют активность иммунных клеток и манипулируют так называемыми иммунными контрольными точками. Последние регулируют интенсивность и качество работы Т-лимфоцитов.

При раке легких иммунная контрольная точка PD-1 играет важнейшую роль.

Рецептор PD1 продуцируется на Т-клетках иммунной системы. Раковые клетки могут нести специфический «лиганд» PD-L1. Когда PD-L1 связывается со своим рецептором PD-1 на Т-клетках, эти лимфоциты инактивируются.

Если опухолевые клетки теперь экспрессируют PD-L1, они могут таким путем избежать атаки иммунной системы, потому что они «парализуют» Т-клетки.

Если PD-1 (PD-L1) блокируют соответствующими препаратами, такими как пембролизумаб, ниволумаб и атезолизумаб, иммунные клетки снова становятся активными и могут бороться с опухолью. Это дает шанс даже на поздних стадиях заболевания.

Пембролизумаб может использоваться в качестве монотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого IV стадии, если опухолевые клетки демонстрируют экспрессию PD-L1 > 50% и без изменений EGFR и ALK.

При терапии второй линии, если метастатический немелкоклеточный рак легкого продолжает расти или рецидивирует несмотря на лечение, может быть начата иммунотерапия ниволумабом, пембролизумабом (экспрессия PD-L1 > 10%).

Возможные побочные эффекты

Помимо утомления, потери аппетита и общей слабости, терапия ингибиторами иммунных контрольных точек PD-1 и PD-L1 связана с аутоиммунными побочными эффектами.

У некоторых пациентов развиваются нарушения функции щитовидной железы, пневмония, гепатит и почечная недостаточность. Часто развивается кожная сыпь, зуд и витилиго. Кроме того, может возникать колит, который проявляется болью в животе и диареей.

Лечение костных метастазов

Опухоли легких имеют тенденцию образовывать вторичные опухоли в костях. Это может вызвать боль и увеличить риск переломов.

Одиночные метастазы можно удалить хирургическим путем или стереотаксической радиотерапией. Терапия бифосфонатами снижает риск осложнений и облегчает боль.

Другая группа препаратов, используемых для лечения метастазов в кости — это так называемые таргетные препараты. В Европе деносумаб (XGEVA) одобрен для этой цели.

Деносумаб связывается в организме с белком RANKL, который активирует специальные клетки, разрушающие костную ткань. Когда деносумаб блокирует RANKL, потеря костной ткани существенно уменьшается, предотвращая патологические переломы.

Паллиативное лечение при раке легких

Медицинская помощь больным раком включает не только противоопухолевую терапию, но и мероприятия, направленные на облегчение симптомов и продление жизни.

Независимо от стадии заболевания, больные не должны сильно страдать от осложнений рака и побочных эффектов агрессивной терапию.

Паллиативное лечение может включать:

• Лечение анемии.
• Профилактика слабости и утомляемости.
• Лечение лейкопении и профилактика инфекций.
• Профилактика и лечение тошноты и рвоты.
• Укрепление костной ткани и профилактика переломов.
• Облегчение хронической боли.
• Лечение бессонницы и др.

Когда полное выздоровление уже невозможно, врачи фокусируются на облегчении симптомов и поддержании качества жизни пациентов и их родственников.

Это включает не только профилактику и лечение боли и других физических недугов, но также профессиональную помощь в психосоциальных стрессовых ситуациях.

Среди физических симптомов дыхательная недостаточность и хроническая боль наиболее характерны для пациентов с раком легких на поздней стадии. Во многих случаях их можно облегчить с помощью лекарств или немедикаментозных методов.

Видео хирургии опухоли легкого и послеоперационные моменты жизни

Как прожить дольше при раке легких?

Любой человек с симптомами рака легких должен  обратиться к врачу немедленно. Чем раньше ставится диагноз и начинается лечение, тем выше ожидаемая продолжительность жизни и шансы на выздоровление.

Это означает, что следует обратиться к врачу за неспецифическими и предположительно безвредными симптомами, такими как длительный кашель, легкая лихорадка и усталость.

Прежде всего, заядлые курильщики должны обратить внимание на такие жалобы и прояснить их с медицинской точки зрения на ранней стадии.

Кроме того, больные раком легких должны придерживаться сбалансированной и здоровой диеты. Это улучшает общее состояние здоровья и поддерживает процесс выздоровления.

То же самое относится и к регулярным физическим упражнениям и спортивных занятиям. Человек, который физически активен, автоматически повышает качество своей жизни.

Курильщикам эксперты дают особенно важный совет: прекратите курить!

Некоторые больные думают: «В любом случае слишком поздно, ведь у меня уже рак легких!». На самом деле выживаемость пациентов и шансы на выздоровление можно существенно повысить путем отказа от курения.

Лечение рака легких, в том числе хирургическое, предъявляет высокие требования к кардиореспираторной форме пациентов.

Курение — далеко не лучший способ поддерживать здоровье сердца и легких.

Берегите себя и своих близких!

Костянтин Мокану: магістр фармації і професійний медичний перекладач

принципи лікування, історія і перспективи


Лазерна терапія (ЛТ) раку, а саме лазерна абляція, набуває широкого визнання при лікуванні солідних пухлин як цінна альтернатива хірургічної резекції.

У цій статті розглядається історія виникнення та сучасне використання лазерних технологій в онкології, а також перспективи лазерної терапії раку.

Ми звернули увагу на переваги та недоліки лазера, перспективні рішення для підвищення ефективності лікування, інструменти планування гипертермического лікування і термометричні методи, використовувані хірургом при визначенні та виборі оптимальних налаштувань лазерного обладнання.

Нові технічні рішення і розуміння взаємодії лазерного променя з живою тканиною дозволять зробити ЛТ найбільш безпечним і ефективним методом лікування раку.

Загальні відомості про лазерної терапії раку

На даний момент різні абляціонний методи пропонуються в якості альтернативи традиційної хірургічної резекції пухлин.

До них відносяться:

• Лазерна абляція
• Радіочастотна абляція
• Мікрохвильова абляция
• Високоінтенсивний фокусований ультразвук
• кріохірургічне методи лікування раку.

Всі ці методи обіцяють знищити пухлину, зберігаючи при цьому нормальні тканини.

Абляціонная терапія може проводитися мінімально інвазивних способом, дозволяючи полегшити больові відчуття і крововтрату і скоротити час відновлення.

Серед вищезазначених методів лазерна абляція стала найпривабливішою можливістю доставки високоенергетичних променів до мішенях в глибоко залягають органах і тканинах через гнучке і зручне оптичне волокно.

Перше застосування лазера в хірургії відбулося незабаром після його винаходу, коли в 1961 році Селон і співавтори досліджували його потенціал в якості клінічного інструменту.

У 1980-х роках були проведені перші доклінічні та клінічні випробування лазерів як абляційних інструментів при раку головного мозку, шлунково-кишкових пухлинах (раку печінки і підшлункової залози) і раку передміхурової залози.

Методи лазерної терапії раку

В даний час, коли ми говоримо про лазерної терапії, то маємо на увазі щось більше, ніж просто нагрівання пухлинних тканин.

існує два принципово різних методу:

Фотодинамічна терапія раку: метод, заснований на активації лазерним променем попередньо введених в організм пацієнта фоточутливих лікарських молекул. При цьому фармакологічне (цитотоксическое) дію можливо тільки в тому місці, де частки опромінюються лазером.

Лазерна абляція, або інтерстиціальна лазерна термотерапія: даний метод передбачає знищення пухлинної тканини шляхом локального перегрівання.

У сьогоднішній статті ми зосередимося саме на лазерної абляції – широко поширеному методі, який застосовують для лікування первинних і вторинних пухлин печінки, раку товстої кишки, передракових змін шийки матки, злоякісних пухлин голови та шиї, раку підшлункової залози.

Величезний інтерес представляє використання лазерної абляції для малоінвазивного лікування важкодоступних пухлин легенів, що викликають обструкцію дихальних шляхів.

Переваги та недоліки лазерної терапії

Головною перевагою лазерного променя є висока точність, що дозволяє виконувати процедури в місцях, недоступних для традиційних хірургічних технік.

Переваги та недоліки лазерної терапії

Інші переваги лазерної терапії:

• Мінімально інвазивне лікування пухлин
• Мінімізація болі, крововтрати та інших ускладнень
• Можливість амбулаторного лікування пацієнтів
• Швидке виконання процедури
• Швидке відновлення.

Проте, метод лазерної абляції все ще далекий від досконалості через технічні обмежень обладнання.

Тому пацієнтам варто враховувати ряд недоліків:

• Процедура може коштує дуже дорого
• Експертний центр лазерної терапії знайти непросто
• Лазери вивчені не при всіх видах пухлин
• Обсяг досліджень недостатній.

Компоненти лазера і фактори лазерного впливу на тканину

Слід розуміти, що лазерна терапія не працює в «сферичному вакуумі», а обмежена рамками взаємодії лазерного променя і того середовища, яка пропускає промінь в тканини.

Лазер складається з джерела живлення, середовища генерації і відображають дзеркал. Кожен прилад випускає монохроматичне світло, довжина хвилі якого визначає властивості лазера і взаємодія з біологічною тканиною.

Серед звичайних являє собою гнучке оптичне волокно невеликого діаметра приблизно 0,2-0,8 мм, яке пропускає лазерний промінь в глибокі органи.

Взаємодія лазера з живою тканиною можна описати трьома явищами: розсіюванням, відображенням і поглинанням. Світло, що поглинається тканиною, перетворюється в тепло.

Тривала дія на пухлинні клітини температури від 45 до 55 ° С або короткий вплив температури вище 60 ° С викликає необоротне пошкодження клітин.

Складні математичні дослідження, засновані на аналізі швидкості Аррениуса, дозволяють оцінити загибель клітин як функцію температури і часу впливу.

На вироблення тепла в тканини, тобто на ефект лазерної абляції, впливає:

• Довжина хвилі лазерного випромінювання
• Налаштування лазера (потужність, енергія, час обробки)
• Емісійні характеристики оптичного аплікатора
• Фізичні властивості тканини.

Щоб зруйнувати пухлину, не пошкоджуючи здорові навколишні тканини або мінімізуючи небажані ефекти, повинні бути прийняті до уваги всі згадані чинники.

Ключовим параметром, використовуваним для опису поглинання лазерного променя тканиною, є довжина поглинання. Вона визначається як глибина живої тканини, необхідна для поглинання приблизно 63% падаючого світла.

Довжина поглинання залежить від типу лазера (довжина хвилі лазерного випромінювання). Даний показник також пов’язаний з оптичними характеристиками конкретної пухлини і самого навколишнього здорової тканини.

Лазери з довжиною хвилі, яка слабо поглинається тканиною, зазвичай використовуються для поверхневого лікування пухлин шкіри і слизових оболонок. І навпаки, для лікування глибоких пухлин потрібна велика глибина оптичного проникнення.

Вибір налаштувань обумовлений ефектами, які потрібно досягти під час процедури. Лазерна терапія раку може виконуватися в безперервному або в імпульсному режимі.

У безперервному режимі використовується невисока потужність лазера (в діапазоні від 2-3 Вт до 30 Вт) і тривалий час лікувального впливу (від 5 до більш ніж 20 хвилин).

В імпульсному режимі, при якому енергія лазера виділяється періодично в серії імпульсів, а не постійно, використовується більш висока потужність лазера (> 100 Вт).

Слід зазначити, що підвищення температури тканини (отже, повреждаемого обсягу) не є лінійною функцією по відношенню до налаштувань лазера. Таким чином, температура тканини і обсяг ушкодження пухлини не зростає пропорційно збільшенню часу лікування і потужності лазерної установки.

Емісійні характеристики оптичного аплікатора відіграють першорядну роль в геометрії пошкодженої тканини. Аплікатори, які називають «голими волокнами», використовувалися під час перших процедур лазерної абляції при раку.

Вони являють собою оптичний хвилевід з випромінюють дистальним кінцем.

Відповідні конструкції дозволяють знизити питому потужність і температуру на поверхні, тим самим краще контролювати геометрію пошкодженої тканини.

Надалі були впроваджені сапфірові волокна, щоб уникнути карбонізації навколо кінчика волокна для більш глибокого проникнення всередину тканини, тому що обвуглена тканину обмежує проникнення світла і некроз тканини.

Потім були розроблені і схвалені для клінічного застосування інші аплікатори, такі як циліндричний волоконний наконечник і «зебра-аплікатори».

Крім того, запропоновано кілька рішень, заснованих на розробці аплікатора з охолоджуваних наконечником або на використанні декількох оголених волокон для отримання великих і контрольованих обсягів пошкодження пухлини.

Використання лазера для абляції тканин не позбавлене проблем в плані безпеки.

ЛТ здійснюється за допомогою установок, що випромінюють світло з потужністю, що перевищує 0,5 Вт. Наприклад, в США медичні лазери є лазерами класу IV відповідно до стандарту ANSI (Американський національний інститут стандартів).

Висока потужність світла, випромінюваного лазерами класу IV, небезпечна для очей і шкіри.

Як наслідок, для забезпечення лазерної безпеки в клініках впроваджені суворі адміністративні, інженерні та процедурні заходи. Весь персонал, залучений в лікування і обслуговування установок, проходить спеціальну підготовку.

Всі учасники процесу повинні надягати захисні окуляри, призначені для конкретної довжини хвилі і оптичної щільності. Крім того, доступ до приміщення під час процедури повинен контролюватися, а на дверях встановлюють знак небезпеки лазера.

Аналогічні вимоги існують в європейських інститутах, які займаються дослідженнями і / або клінічним застосуванням лазерної абляції.

Лікування лазером в онкологічній хірургії

Як сказано вище, вплив лазерного випромінювання на живу тканину залежить від режиму роботи лазера і довжини хвилі випромінювання. Тому для досягнення специфічних цілей дослідники по всьому світу пропонують різні типи установок.

Вони відрізняються в основному довжиною хвилі і, отже, довжиною поглинання.

Там, де необхідно глибоке проникнення, використовуються лазери, що випромінюють інфрачервоне світло. Діодні лазери з довжиною хвилі 800-980 нм і лазери на ітрій-алюмінієвому гранаті з неодимом (Nd: YAG Y3Al5O12) з довжиною хвилі 1064 нм мають довжину поглинання приблизно 10 см, як показано на малюнку нижче.

Діодні лазери з довжиною хвилі 800-980 нм і лазери на ітрій-алюмінієвому гранаті з неодимом (Nd: YAG Y3Al5O12) з довжиною хвилі 1064 нм мають довжину поглинання приблизно 10 см

Лазер KTP: YAG (KTP означає калій-титанів-фосфат) працює на довжині хвилі 532 нм і легко поглинається гемоглобіном, однак глибоко проникає в воду. Ця різниця наочно відображена на ілюстрації вище.

Поглинання світла тут обмежена трьома важливими компонентами біологічної тканини, тому що аналіз конкретних органів призведе до труднощів, дані будуть неповними, а експериментальні цифри, що стосуються значень поглинання, демонструють значні розбіжності.

Поверхневі пухлини знищують за допомогою CO2-лазера (10 600 нм), тулия (2016 нм) або Ho: YAG (2100 нм) з меншою глибиною проникнення – від 10 мкм до майже 1 мм.

Nd: YAG, Ho: YAG і діодні лазери свого часу стали оригінальними і широко затребуваними лазерами в клінічній практиці.

Досвід застосування лазера Nd: YAG в лікуванні раку

Лазер Nd: YAG (1064 нм) зазвичай використовується в безперервному режимі. Протягом десятиліть він був найбільш широко використовуваним, оскільки велика проникнення довжини хвилі є оптимальним при лікуванні декількох пухлин.

Абляція в основному виконується за допомогою голих і циліндричних аплікаторів, що дозволяє створювати зони абляції тканини діаметром до 15 мм або 50 мм відповідно.

Використання охлаждаемого аплікатора може поліпшити радіальний розподіл температури, уникнути карбонізації та використовувати більш високу потужність лазера.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) і метастази в печінці були найбільш часто ставлять на ноги видами раку при використанні лазера Nd: YAG. Ці процедури виконують при низькій потужністю випромінювання близько 5 Вт і часом обробки порядку 6-12 хвилин.

Потужність лазера можна збільшити до 30-40 Вт за допомогою охолоджуваних аплікаторів.

Деякі дослідники використовували цей лазер для абляції метастазів в печінці з хорошими результатами з точки зору виживання і ускладнень. Великі метастази в печінці лікували модифікованими методами, що включають «відсунення» аплікатора або використання відразу декількох аплікаторів.

Передракові ураження і ранні стадії раку статевого члена лікують лазером з 80-х років.

Показанням для використання лазерної терапії в цій клінічній ситуації є поверхневий рак статевого члена (стадія Tis або T1). Протипоказаннями до лазерної терапії є пухлини з глибиною інвазії> 6 мм і пухлини Т2.

Кілька нових досліджень зосереджені на ефективності лазерів Nd: YAG при раку статевого члена і на комбінації лазерів Nd: YAG і CO2. Ці роботи завершилися хорошими результатами з точки зору місцевого рецидиву і задоволеності пацієнтів, а також хорошими функціональними і косметичними результатами.

Протягом 1980-х і 1990-х років рак сечового міхура лікували лазерами Nd: YAG високої потужності з короткими імпульсами. Основним ризиком є ​​перфорація кишечника або сечового міхура при високій потужності (> 50 Вт), хоча про це повідомлялося навіть при 35 Вт.

Цей лазер використовувався для видалення метастазів в шийний лімфатичний вузол при папілярної карциноми щитовидної залози з хорошими результатами з точки зору технічного успіху (100% лімфатичних вузлів) без серйозних ускладнень.

Незважаючи на багатообіцяючі результати, використання лазерів на Nd: YAG для лікування раку сечового міхура було припинено з впровадженням альтернативних пристроїв.

Лазерна терапія Nd: YAG застосовувалася для паліативного лікування таких пухлин:

• Рак легенів
• Рак товстої кишки
• Рак молочної залози
• Нейроендокринні пухлини підшлункової залози
• Агресивна глиобластома
• остеоід-остеома
• Пухлини сечоводу
• Рак нирки.

Таке лікування зазвичай проводиться при настройках потужності 5 Вт і декількох хвилинах експозиції або при високій (50 Вт) потужності з короткими імпульсами 1-3 с.

Клінічне застосування лазера Ho: YAG в онкології

Гольміемий лазер Ho: YAG працює в імпульсному режимі на довжині хвилі 2100 нм.

Починаючи з 90-х років, Ho: YAG замінив Nd: YAG лазер для лікування поверхневого раку сечового міхура. Процедури виконуються на частотах 5-40 Гц, енергії на імпульс 0,5-2,2 Дж і потужності 4-40 Вт, і показують, що частота пери і післяопераційних ускладнень нижче в порівнянні зі звичайною трансуретральной резекцією.

В урології цей лазер також використовується для лікування пухлин верхніх сечових шляхів з настройками, аналогічними тим, які рекомендують при абляції раку сечового міхура.

Діодні лазери як сучасна альтернатива

Останнім часом діодні лазери витісняють Nd: YAG лазер, тому що вони більш компактні і портативні (важать менше 10 кг), економічні та забезпечують довжини хвиль від 800 до 980 нм з проникненням в тканини, аналогічним проникненню Nd: YAG лазерів.

Діодні лазери широко використовувалися при злоякісних пухлинах передміхурової залози з дуже хорошими результатами з точки зору ускладнень і рецидивів пухлини.

Лікування проводиться на різних довжинах хвиль (805 нм, 830 нм або 980 нм), а кількість пошкодженої тканини контролюється за допомогою ультразвуку налаштуванням температури за допомогою спеціальних флуороптіческіх теплових зондів.

Лазерні діоди (980 нм) також використовувалися для лікування метастатичних пухлин головного мозку. При лікуванні зворотний зв’язок і настройка температури здійснювалася за допомогою магнітно-резонансної термометрії, з адекватними результатами для чотирьох пацієнтів з точки зору рецидиву пухлини і ускладнень.

Остеоід-остеома була пролікована доданими лазером на 805 нм з хорошими результатами в плані рецидивів (тільки шість рецидивів в когорті з 114 пацієнтів, і всі були успішно вилікувані після другої процедури).

Через зростаючу частоти виявлення раку молочної залози на ранній стадії через широкого використання мамографії, діодний лазер (805 нм) також вивчається в лікуванні невеликих пухлин з використанням зворотного зв’язку по температурі.

Даний метод вивчається для лікування метастазів колоректального раку в печінку з використанням довжини хвилі 810 нм.

Інновації в лазерної терапії раку

Найбільш перспективні рішення з точки зору потенційного клінічного впливу лазерної абляції спрямовані на те, щоб з високою точністю контролювати обсяг пошкоджених тканин, або на досягнення більш селективного лікування пухлин, безпечного для оточуючих здорових тканин.

Лазерна терапія застосовувалася для паліативного лікування різних видів пухлин

Планування гипертермического лікування

Останні видатні роботи присвячені розробці інструментів планування гипертермической терапії (Hyperthermal Treatment Planning – HTP), удосконалення обладнання для термометрії в реальному часі і використання наночасток, націлених безпосередньо на пухлинні клітини.

Новые инструменты HTP позволяют правильно выбирать и гибко настраивать параметры обработки опухоли лазерным лучом, чтобы повысить терапевтическую эффективность, но ограничить, насколько возможно, потенциальные осложнения.

HTP моделируют взаимодействие между энергией и тканью, чтобы получить прогноз распределения температуры и, следовательно, точного объема поврежденной ткани.

Моделирование лазерной терапии рака можно разделить на три этапа:

1. Первый этап — создание модели пациента с определением геометрии и физических свойств тканей опухоли. Этот шаг имеет решающее значение, поскольку геометрия и характеристики ткани определяют взаимодействие «ткань-энергия».
2. Второй этап предполагает расчет энергии, поглощаемой тканью. Модели зависят от выбора устройства для гипертермии. Эта задача выполняется путем моделирования по методу Монте-Карло и требует знания оптических свойств живой ткани на используемой длине волны лазера и метода излучения аппликатора.
3. Третий этап обеспечивает распределение температуры. Модель, наиболее широко используемая для выполнения этого прогноза — уравнение Пенна. Точный прогноз температуры помогает улучшить результаты лазерной абляции.

Важность HTP в современных клинических условиях подтверждается недавним решением Европейского общества по гипертермической онкологии включить HTP в свои руководства по обеспечению качества при глубокой гипертермии.

Такие инновационные инструменты, как Hyperplan, уже подтвердили клиническую эффективность. В недавнем исследовании Hyperplan предсказал возникновение дискомфорта и его локализацию в группе из 30 пациентов с ошибкой прогноза температуры менее 4°C.

Инструменты HTP используются для повышения безопасности и эффективности местных гипертермических методов лечения в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией.

Несмотря на ограничения HTP в точном прогнозировании распределения температуры, они продемонстрировали заметные улучшения в последние несколько лет, поэтому интеграция их в клинический рабочий процесс получает всеобщее распространение.

Методы термометрии при лазерной абляции

Важность мониторинга температуры во время ЛТ мотивирована тем, что количество поврежденной ткани зависит как от карты температур ткани, так и от времени воздействия. Поэтому отслеживание температуры ткани в реальном времени может быть особенно полезным для оптимизации настроек лазера при абляции опухолей.

Термометрические методы лечения делятся на две категории: инвазивные и неинвазивные.

Среди инвазивных термометрических методов наиболее широко используемые датчики — термисторы, термопары или оптоволоконные датчики. Их использование было описано во многих исследованиях лазерной терапии рака in vivo и ex vivo.

Они позволяют осуществлять мониторинг температуры в реальном времени с хорошим пространственным разрешением при умеренной (термопары) или высокой (термисторы) точности измерений.

Основные недостатки этого оборудования связаны с внутренней инвазивностью и измерением только в одной точке. Также исследования указываются на потенциальные ошибки измерений при поглощении света проводами термопары или высокой теплопроводности для термопар и термисторов.

В данной области используются два типа преобразователей, основанных на волоконно-оптической технологии: волоконно-оптические датчики на основе решеток Брэгга Fibre Bragg Grating (FBG) и флюороптические датчики.

Эти технологии появились в лазерной терапии рака относительно недавно. Их преимущества связаны с невосприимчивостью к электромагнитным полям и полной совместимостью с МР, что позволяет использовать датчик во время процедур под контролем МРТ.

Их небольшой размер и гибкость, короткое время отклика, хорошее пространственное разрешение и высокая точность (0,2°C) также являются преимуществами.

Основные недостатки флуороптических датчиков связаны с их инвазивностью и возможностью выполнения измерений только в одной точке. Кроме того, FBG чувствительны к колебаниям, что может вызывать ошибки измерения во время испытаний in vivo, вызванные дыхательными движениями пациентов.

Наиболее перспективными неинвазивными термометрическими методами являются термометрия на основе МР и термометрия на основе компьютерной томографии.

В частности, МР-термометрия успешно использовалась во время лазерной терапии печеночно-клеточного рака и других опухолей печени, рака предстательной железы и метастазов в течение последних полутора десятков лет.

КТ-термометрия была впервые появилась в 1970-х годах, но исследователи были обескуражены ограничением КТ с точки зрения воспроизводимости и стабильности.

В последнее десятилетие технический прогресс в разработке компьютерных томографов побудил ряд научных групп по всему миру повторно изучать данный метод.

Методы термометрии при лазерной абляции

Хотя лазерная абляция, управляемая неинвазивной термометрией, находится в зачаточном состоянии, последние технические решения открывают колоссальные перспективы.

Основные преимущества этих двух неинвазивных методов связаны с отсутствием травматичности и возможностью 3D-контроля распределения температур.

Недостатки МР-термометрии — высокая стоимость сканирования и сложности работы в магнитном поле. Главный минус КТ-термометрии связан с ионизирующим излучением.

Наночастицы в лазерной абляции опухолей

Самым последним решением, которое заслуживает внимания, является использование наночастиц в фототермической абляции рака. Наночастицы могут повысить селективность для разрушения опухоли при сохранении целостности окружающей ткани.

Применение наночастиц основано на концепции, согласно которой материалы, сильно поглощающие свет, можно доставлять непосредственно в опухолевые клетки.

Последующее применение света с определенной длиной волны будет вызывать специфическую тепловую деструкцию опухолевых клеток, меченных наночастицами.

Наночастицы на основе золота поглощают свет в ближней инфракрасной области (NIR), где вода и гемоглобин демонстрируют высокую проницаемость, как показано на иллюстрации.

Если наночастицы избирательно накапливаются в опухоли, свет будет в основном поглощаться только опухолью. Как следствие, поглощенный свет, который преобразуется в тепловую энергию, вызывает повышение температуры, локализованное в тканях-мишенях.

Эта специфичность зависит от геометрии, морфологии и поверхностного заряда наночастиц; поэтому было разработано несколько видов наночастиц золота для фототермической абляции для оптимизации поглощения и селективности. Например, наностержни, нанооболочки, разветвленные наночастицы и наноклетки.

Наночастицы применяли в лечении рака молочной железы и рака поджелудочной железы.

Эль-Сайед и соавторы указывают, что в отсутствие наночастиц клетки не разрушаются до мощности лазера 76 Вт/см2. С другой стороны, доброкачественные клетки с наночастицами погибали при 57 Вт/см2, а злокачественные клетки — при 25 Вт/см2.

Столь высокая чувствительность раковых клеток к лазерной терапии с наночастицами скрывает большие возможности для нового вида лечения.

Очевидно, использование наночастиц при лазерной абляции также находится в зачаточном состоянии. Первые многообещающие результаты дают основания полагать, что этот подход может приобрести важное клиническое значение в будущем.

Будущее лазерной терапии рака

ЛТ становится полноценной альтернативой хирургической резекции опухолей.

Конечная цель инновационной терапии — уменьшить страдания, связанные с определенными видами рака, и улучшить клинические результаты. После локализации опухоли и выявления ее особенностей (геометрия, контуры, гистология) в ЛТ возникают две основные проблемы: точное размещение аппликатора, планирование и мониторинг лечения.

Новые инструменты HTP и инструменты мониторинга начинают преодолевать ключевые проблемы, поэтому метод получает широкое внимание и клиническое признание.

Чтобы полностью раскрыть этот метод лечения рака, нужны новые решения, такие как высокоточные инструменты планирования, термометрия и развитие нанотехнологий.

Лечение лазером рака кожи: видео из Беларуси

Костянтин Мокану: магістр фармації і професійний медичний перекладач

Кріоабляція – новий метод лікування раку


Кріоабляція як метод лікування раку заснована на використанні низьких температур з метою заморожування ракових пухлин при збереженні навколишнього тканини.

Кріоабляція в основному виконується черезшкірним доступом, з мінімальними больовими відчуттями і косметичними дефектами після процедури.

При цьому тонка, схожа на в’язальну спицю голка (кріозонд) вводиться через шкіру прямо в ракову пухлину.

Рідкий азот, що надходить через кріозонд, миттєво заморожує тканину, після чого пухлина розморожують і повторюють заморожування кілька разів протягом одного сеансу.

Кріоабляція для лікування раку може використовуватися, коли операція неможлива або небажана з різних причин.

В останні роки цей інноваційний метод все частіше стає альтернативою звичайному хірургічного втручання.

Кріотерапія застосовується для лікування таких захворювань:

• Рак кістки
• Рак шийки матки
• Рак передміхурової залози
• Рак молочної залози
• Рак печінки
• Рак легенів
• Рак нирки
• Пухлини очей і ін.

Кріоабляція також використовується для полегшення болю та інших симптомів, викликаних раком, який поширюється на кістку (метастазування кістки) та інші органи.

Кріоабляцію іноді називають кріохірургії або кріотерапією.

Історія застосування холоду в медицині

Використання холоду для полегшення болю, а також як протизапальний засіб було відомо з часів Гіппократа.

З тих пір зібрано безліч дивовижних повідомлень про застосування льоду, в тому числі у древніх єгиптян і Авіценни.

З 1899 року доктор Кемпбелл Уайт використовував холодоагенти для лікування різних захворювань, включаючи: червоний вовчак, оперізуючий лишай, шанкроїд, невуси, бородавки, варикозні виразки на ногах, карбункули і ракові пухлини.

Знаменитий лікар і дослідник Де Кервен успішно застосовував сухий лід для лікування папілом сечового міхура і раку сечового міхура ще в 1917 році.

Доктор Ірвінг Купер в 1913 році удосконалив кріотерапію, розробивши систему для подачі рідкого азоту, здатну досягати температури -196 ° C. З її допомогою можна було лікувати пухлини, які раніше вважалися неоперабельними.

Кріоабляцію для лікування раку іноді ще називають кріохірургії або кріотерапією

Кріозонд Купера став початком сучасної кріотерапії, що призвело до зростаючого медичного інтересу до цієї області у всьому світі. Уже в 1964 році доктор Каган успішно застосував свій винахід для вимірювання рівня рідкого азоту з метою кріоабляціі міоми матки і злоякісних пухлин шийки матки.

Завдяки технологічному прогресу кріозонда в 1960-х роках, лікування раку екстремально низькими температурами перестало бути фантастикою.

З цього часу зарубіжні лікарі лікують за допомогою кріоабляціі рак печінки, пухлини передміхурової залози, молочної залози, кісток та ін.

Зокрема, японський лікар Танака почав успішно заморожувати рак молочної залози в 1968 році. Його сміливі експерименти допомогли спочатку справлятися з невеликими і чітко локалізованими пухлинами, а протягом трьох десятиліть мінімально інвазивна кріоабляція застосовувалася при запущеному неоперабельном РМЗ.

У ці ж десятиліття інші відомі лікарі, в тому числі доктор Еблін і доктор Гейдж, почали використовувати кріоабляцію для лікування раку передміхурової залози і кістки.

У 1980-х і 1990-х роках відбулися революційні успіхи в області технічного забезпечення і методів візуалізації завдяки впровадженню CMS Cryoprobe і Accuprobe. МРТ, КТ, кріозонда з ультразвуковим контролем ставали доступнішими і покращували можливості кріотерапії в геометричній прогресії.

Натхнені досягненнями в області кріотерапії, в 1990-х роках китайські лікарі впровадили кріоабляцію в лікування багатьох онкологічних захворювань.

Сьогодні клініки КНР є одними з кращих в даній області.

З огляду на очевидні переваги методу для пацієнтів, FDA офіційно схвалило лікування раку передміхурової залози за допомогою кріоабляціі в 1998 році. З’явилося багато вражаючих досліджень, в тому числі Ice3 по лікуванню РМЗ, які відкривають дорогу до широкого використання недооціненою методики в онкології.

Принцип дії і техніка кріоабляціі при раку

Основна привабливість кріоабляціі і інших абляційних технологій полягає в зниженні інвазивності процедури і отриманні хороших терапевтичних ефектів з більш ефективними косметичними результатами.

Під час кріотерапії через кріозонд, введений безпосередньо в пухлину, пропускають скраплений азот або аргон, який розширюється до газоподібного стану в кінці зонда, створюючи температуру до – 190 ° C. Руйнування пухлинних клітин досягається при температурі вже близько – 20 ° С.

Для забезпечення повної абляції пухлини необхідно обробляти холодом периферичний край приблизно на 1 см.

Після першої фази заморожування слід фаза відтавання з заміною скрапленого газу гелієм або за допомогою нагрівання голки зсередини в більш сучасних системах.

Весь процес заморожування-відтавання повторюється багаторазово для досягнення ефективної абляції. При цьому комп’ютерна томографія ідентифікує заморожену область в режимі реального часу як область низької щільності, відповідну сформованому на кінці зонда крижаному кульці (див. Ілюстрацію).

Принцип дії і техніка кріоабляціі при раку

Процедура призводить до осередкового руйнування пухлинної тканини мінімально інвазивних способом зі зниженням ризику ускладнень і смертністю. Цей метод являє собою економічно ефективну альтернативу традиційної хірургії.

Процес заморожування починається з формування помітного на КТ або ультразвуку крижаного кульки біля поверхні зонда, що охоплює всю пухлину. Коли потрібну кількість тканини заморожено, потік газу припиняється і починається відтавання.

Ін’єкція сольового розчину може використовуватися для збільшення відстані між пухлиною і шкірою – наприклад, при раку молочної залози, де вони знаходяться дуже близько. Це допомагає уникнути пошкодження шкіри, викликаного гіпотермією.

Оброблену ділянку, тобто пухлинна тканина, залишається на місці для подальшого руйнування і поглинання за участю імунної системи господаря.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) вивчається як альтернатива ультразвуку, але перевагою останнього вважається доступність і економічна ефективність.

Кріоабляція і пошкодження ракових клітин

Було запропоновано багато гіпотез, що пояснюють, як кріоабляція викликає пошкодження клітин. Головна теорія полягає в тому, що концентровані розчинені речовини в області позаклітинного заморожування викликають дегідратацію клітин, пошкодження ферментативної системи і дестабілізацію клітинної мембрани.

Достовірно відомо, що внутрішньоклітинний лід стає водою, проникаючою всередину клітин, коли відбувається відтавання. Обумовлене цим порушення осмотичної рівноваги викликає ушкодження як внутрішньоклітинних структур, так і мембрани.

Заморожування також викликає ушкодження стінки кровоносних судин або безпосередньо в їх клітинах, або в загальній структурі.

Внаслідок того, що зона кріоабляціі покривається крижаним шаром, кров не потрапляє всередину або назовні цієї межі. Розвивається в результаті ішемія плюс нестача поживних речовин можуть викликати некроз в замерзлій області.

Hong et al. продемонстрували, що клітини раку молочної залози більш стійкі до замерзання в порівнянні з нормальними клітинами молочної залози. Щільно розташована структура ракових клітин з меншою кількістю позаклітинного простору робить їх більш стійкими до дегідратації.

Їх спостереження підтверджує передбачуваний позаклітинний ефект кріоабляціі на знищення пухлинних клітин. Пошкодження від замерзання клітин карциноми молочної залози збільшується зі зменшенням температури або прискоренням швидкості охолодження.

Rui et al. повідомили, що два циклу заморожування / відтавання дають кращий результат, ніж один цикл лікування, а користь від трьох або більше циклів мінімальна, якщо взагалі має місце.

Інша передбачуване перевагу кріоабляціі полягає в тому, що вона може стимулювати імунологічну відповідь, запобігаючи місцевий і системний рецидив пухлини. Це засновано на тому факті, що присутність пухлинних антигенів в запальної мікросередовищі стимулює імунну відповідь (див. Ілюстрацію).

Кріоабляція і пошкодження ракових клітин

За однією з гіпотез, кріоабляція викликає імунну відповідь тільки при певному шляху загибелі ракових клітин, некрозі. Некроз звільняє внутрішньоклітинний вміст, який стимулює сигнали небезпеки, здатні активізувати Т-лімфоцити для специфічної імунної відповіді на зруйновану тканину.

Навпаки, після загибелі клітин в результаті апоптозу вивільняються апоптотичні тіла, без стимулюючих сигналів, тому Т-лімфоцити Не активуються.

Отже, апоптотичні шлях може обумовлювати імуносупресію.

Переваги та недоліки кріоабляціі в лікуванні раку

Ряд досліджень з раком молочної залози на ранніх стадіях вказують, що процедура може проводитися амбулаторно. При цьому загальна анестезія або внутрішньовенна седація не потрібні. Це обумовлено біологічними ефектами низьких температур.

Кріоабляціонная анестезія вигідно відрізняється від деструкції, заснованої на нагріванні, тим, що остання викликає більше дискомфорту, щоб була потрібна загальна анестезія і значна внутрішньовенна седація в операційній.

За процедурою легко спостерігати за допомогою існуючих методів візуалізації, в тому числі ультразвукового дослідження, де проксимальний край крижаного кульки чітко візуалізується у вигляді гіперехогенних обода.

Слід зазначити, що, хоча ультразвук чітко показує кордон заморожування, заднє акустичне затінення запобігає візуалізацію внутрішнього простору крижаного кульки, не дозволяючи точно виміряти точний розмір останнього.

Внаслідок того, що заморожені тканини залишаються в пухлини і піддаються подальшій розробці з плином часу, ця процедура має косметично прийнятні результати і не залишає вираженого рубця.

Тимчасові і легкі екхімотіческіе зміни і набряк є основними дефектами після процедури.

Зміни пігментації шкіри, що спостерігаються в дуже рідкісних випадках, називають одним з найбільш помітних побічних ефектів при тривалому спостереженні за пацієнтами після лікування доброякісних новоутворень молочної залози.

В цілому, рубцювання вважається мінімальним, одужання відбувається швидко, а ефективність лікування поєднується з високим ступенем задоволеності пацієнта.

З недоліків кріоабляціі при раку слід зазначити, що кріоабляціонний ефект негативно впливає на результати аналізів, в тому числі визначення статусу рецепторів естрогену / прогестерону і статусу HER-2 / neu.

Відео кріоабляціі пухлини молочної залози

Можливе перевага кріоабляціі полягає в тому, що внутрішньоклітинний вміст пошкоджених пухлинних клітин зберігається і може розпізнаватися імунною системою, яка ініціює специфічну імунну відповідь.

Поєднання кріотерапії з імунотерапії підсилює імуностимулюючий відповідь і надає синергетичний ефект при лікуванні раку.

Заснований на даному принципі метод лікування носить назву кріоіммунотерапія (cryoimmunotherapy).

Костянтин Мокану: магістр фармації і професійний медичний перекладач

дію і показання, побічні ефекти і комбінована терапія


Цисплатин, або цис-діамміндіхлороплатіна – відомий хіміотерапевтичний препарат для лікування раку.

Цисплатин широко застосовується в лікуванні багатьох онкологічних захворювань, в тому числі раку сечового міхура, пухлин голови та шиї, раку легенів, яєчників і яєчка. Цей препарат ефективний проти багатьох інших видів раку, включаючи карциноми, герміногенні пухлини, лімфоми та саркоми.

Механізм дії цисплатину пов’язаний зі здатністю зшивати пуринові підстави ДНК; втручання в механізм репарації ДНК викликає пошкодження генетичного матеріалу пухлинних клітин і згодом викликає їх апоптоз.

Через лікарської стійкості і численних небажаних побічних ефектів, таких як нефротоксичність, алергічні реакції, зниження імунітету, шлунково-кишкові розлади, крововиливи і втрата слуху, особливо у молодих пацієнтів, були запропоновані інші платиновмісні препарати, в тому числі карбоплатин, оксаліплатин та ін .

Вважається, що комбінована терапія цисплатином з іншими протипухлинними препаратами допомагає подолати лікарську стійкість і знижує токсичність.

У цій статті висвітлюються фармакологічні властивості цисплатину і пов’язаних з ним препаратів на основі платини, а також обговорюється його клінічне застосування (окремо і в поєднанні з іншими лікарськими засобами) для лікування різних видів раку.

Загальні відомості про цисплатину

Цисплатин (MF-Cl2H6N2Pt), Також званий цис-діаміндіхлороплатіной (II), являє собою металеву (платинове) координаційну молекулу з плоскою геометрією.

При кімнатній температурі це білий темно-жовтий або жовто-оранжевий кристалічний порошок. Він мало розчинний у воді, розчинний в N, N-диметилформаміді.

Цисплатин стабільний при нормальній температурі і тиску, але може з часом повільно трансформуватися в транс-ізомери.

Цисплатин має молекулярну масу 301,1 г / моль, щільність 3,74 г / см3, температуру плавлення 270 ° C. Розчинність препарату у воді становить 2,53 г / л при 25 ° C.

Цисплатин був вперше синтезований М. Пейроні в 1844 році, а його хімічна структура з’ясована Альфредом Вернером в 1893 році.

Однак ця сполука не отримало подальшого наукового розвитку до 1960-х років, коли початкові спостереження Розенберга і Ванкампа в Університеті штату Мічиган (США) вказали, що певні продукти електролізу платинових електродів можуть пригнічувати поділ клітин в Escherichia coli. Це викликало великий інтерес до можливого використання платини в хіміотерапії раку.

Відкриття цис-діхлордіаммінплатіни (II) в якості оптимального агента, який відповідає за протівоопухолевией ефект, викликало жвавий інтерес до використання координаційних комплексів платини, паладію та інших благородних металів в онкології.

Цисплатин був особливо цікавий лікарям, оскільки він проявив протипухлинну активність при різних пухлинах, включаючи рак яєчників і солідні пухлини голови і шиї.

У 1960-х роках було виявлено, що він володіє цитотоксичними властивостями, а до кінця 1970-х цисплатин завоював місце в якості ключового кошти в системній терапії герміногенного раку.

Серед багатьох хіміопрепаратів, які широко використовуються для лікування раку, цисплатин є одним з найбільш вивчених. Це перший схвалений FDA платиновмісних хіміопрепарат, який отримав «зелене світло» агентства в 1978 році.

Клінічно доведено, що цисплатин ефективно бореться з різними видами злоякісних пухлин, включаючи саркоми, пухлини м’яких тканин, кісток, м’язів і кровоносних судин.

Хоча прогноз при цих захворюваннях в останні роки істотно покращився, і тому вони стають менш небезпечними для життя, в їх лікуванні є невирішені проблеми.

Через лікарської стійкості і серйозних побічних ефектів комбінована терапія цисплатином з іншими лікарськими засобами розглядається в якості нової терапевтичної стратегій для лікування багатьох видів раку.

Цисплатин і інші платиновмісні препарати

Починаючи з ранньої плідної роботи по доклінічній та клінічної оцінці препарату, були синтезовані кілька тисяч аналогів цисплатину, а також вивчені фармакологічні властивості, які могли б підвищити його терапевтичний індекс.

Близько 13 з таких аналогів потрапили в клінічні дослідження, але тільки два (карбоплатин і оксаліплатин) показали перевагу над цисплатином і почали використовуватися по всьому світу.

Вісім аналогів цисплатину на сьогоднішній день вивчаються:

• Енлоплатін
• Лобаплатін
• Ормаплатін (тетраплатін)
• ліпосомальна цис-біс-неодеканат
• CI-973 (NK-121)
• DWA2114R
• 254-S
• JM-216

На наведеній нижче ілюстрації представлені хімічні структури цисплатину і його аналогів, в тому числі карбоплатина, оксалиплатина, ормаплатіна і енлоплатіна.

Хімічні структури цисплатину і його аналогів, в тому числі карбоплатина, оксалиплатина, ормаплатіна і енлоплатіна

З молекулярної точки зору цисплатин є приклад того, як невелика зміна хімічної структури може сильно вплинути на біологічну активність в клітці-мішені.

Цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин складаються з двовалентного іона платини, оточеного чотирма лигандами, причому амінниє ліганди зліва утворюють більш сильні взаємодії з іоном платини, а хлоридні ліганди або карбоксилатні з’єднання справа утворюють слабкі групи, що дозволяють йону платини утворювати зв’язку з підставами пухлинної ДНК.

карбоплатин є хіміотерапевтичне лікарський засіб, що використовується при раку яєчників, легенів, голови і шиї. З точки зору структури, карбоплатин відрізняється від цисплатину тим, що має бідентатно дикарбоксилат (ЦБДК) ліганд замість двох хлорид-лігандів, які представляють собою ослаблені групи в молекулі цисплатину.

Він проявляє нижчу реакційну здатність і повільну кінетику зв’язування ДНК, хоча утворює ті ж продукти реакції in vitro в еквівалентних з цисплатином дозах.

На відміну від цисплатину, карбоплатин може бути підданий альтернативним механізмам трансформації.

Дослідження показують, що цисплатин і карбоплатин викликають різні морфологічні зміни в клітинних лініях MCF-7 при прояві їх цитотоксического поведінки.

Знижена реакційна здатність обмежує білково-карбоплатіновие комплекси, які виводяться з організму.

Більш низька швидкість екскреції карбоплатина означає, що молекула більше зберігається в організмі. Отже, дія триває довше (період напіввиведення 30 годин для карбоплатину в порівнянні з 1,5-3,6 годинами в разі цисплатину).

У порівнянні з цисплатином найбільшою перевагою карбоплатина є зменшення його побічних ефектів, особливо зниження нефротоксичності.

Основним недоліком карбоплатина є його мієлосупресивний ефект, який викликає різке зниження виходу клітин крові, в тому числі тромбоцитів з кісткового мозку, іноді до 10% від нормального вихідного рівня.

Карбоплатин менш ефективний, ніж цисплатин; в залежності від виду раку ефективність карбоплатину може становити лише від 1/8 до 1/45 базової ефективності останнього.

Клінічний стандарт дози карбоплатину зазвичай становить 4: 1 в порівнянні з цисплатином. Тобто доза карбоплатину, необхідна для досягнення певного клінічного ефекту, потрібна практично в 4 рази більша, ніж доза цисплатину.

Переваги карбоплатина можна назвати суперечливими. Період його напіввиведення значно довше, ніж у цисплатину, але саме ця інертність змушує карбоплатин проходити через весь людський організм, і близько 90% введеного препарату згодом виявляється в сечі.

Для подолання стійкості до цисплатину розроблені інші сполуки платини, а в останні десять років були синтезовані похідні платини з вираженою активністю.

Перше покоління платинових препаратів заснована на зв’язуванні флуоресцентної молекули (наприклад, ціаніна) з цисплатином, але більш пізні дослідження були зосереджені на стратегіях синтезу флуоресцентних за своєю природою похідних.

З’єднання платини і жовчної кислоти показали інтенсивність флуоресценції, яка була стабільна при кімнатній температурі протягом тривалого часу. Ця флуоресценція зберігається після зв’язування з олигонуклеотидами або ДНК.

В ході досліджень похідні жовчних кислот показали більш високу цитотоксичність і здатність долати стійкість раку до цисплатину в декількох клітинних лініях.

Більш того, на відміну від цисплатину, активність нових сполук, мабуть, не обмежується поділом клітин. Вони також можуть впливати на покояться пухлинні клітини.

Сучасні показання до застосування цисплатину

Препарат призначається для лікування раку голови і шиї, легенів, раку яєчників, раку молочної залози, мозку, нирок і яєчка, а також при лейкемії.

Цисплатин при раку легкого

Рак легкого залишається одним з найбільш частих і смертельних злоякісних новоутворень. Дрібноклітинний рак легені (МРЛ) представляє 15% всіх випадків захворювання.

В даний час хіміотерапія на основі платини є ключовим методом лікування дрібноклітинного раку легенів, причому цисплатин і карбоплатин найчастіше призначаються в схемах сучасної хіміотерапії МРЛ.

У клінічних дослідженнях цисплатин воліють через його високої протипухлинної активності, але його побічні ефекти включають нефротоксичність, нудоту і блювоту.

Сучасні показання до застосування цисплатину

Тому, щоб уникнути ниркової токсичності, необхідно контролювати обсяги сечі; при хіміотерапії цисплатином обов’язкове інфузія великих об’ємом рідини.

Оскільки агресивна гідратація часто проблематична, в клінічній практиці карбоплатин зазвичай замінює цисплатин без будь-якої очевидної втрати терапевтичної ефективності.

Стандартом лікування локалізованого недрібноклітинного раку легені (НМРЛ) є хірургічне втручання, за яким, у разі захворювання II і III стадії, призначається ад’ювантна хіміотерапія на основі цисплатину.

Об’єднаний аналіз п’яти найбільших досліджень, спрямованих на вивчення ефективності цисплатину при недрібноклітинний рак легені недавно продемонструвала збільшення 5-річної виживаності на 5,3%.

Поверхневий глікопротеїн CD133, пов’язаний з органоспецифическими стовбуровими клітинами, описаний як маркер ініціюють рак клітин при деяких типах захворювання.

Також повідомлялося, що CD133 +, епітеліальних-специфічна антиген-позитивна (CD133 + ESA +) популяція клітин збільшується при первинному недрібноклітинному раку легкого в порівнянні з нормальною легеневою тканиною.

Цисплатин при раку яєчників

Рак яєчників характеризується найвищою смертністю серед гінекологічних ракових захворювань.

Більшість пацієнтів з раком яєчників починають лікування на пізній стадії через відсутність ефективних стратегій скринінгу і специфічних симптомів, пов’язаних з ранньою стадією захворювання.

Традиційним лікуванням раку яєчників на пізній стадії є хірургічне видалення пухлини з подальшою комбінованої хіміотерапією препаратами платини і таксанами.

Хоча ця схема ефективна в якості терапії першої лінії, рецидив розвивається у 75% хворих. В кінцевому підсумку, при рецидивуючому раку яєчників розвивається стійкість до хіміотерапії і ефективність її істотно знижується.

Близько 90% випадків раку яєчників беруть початок з тканини яєчників, і причина їх невідома, в той час як деякі мають спадкове походження або пов’язані з раком молочної залози і товстої кишки (синдром Лінча).

Похідні цисплатину використовуються в якості основного лікування раку яєчників, незважаючи на їх серйозні побічні ефекти і поступовий розвиток лікарської стійкості.

Цисплатин призначається в комбінаціях з іншими хіміотерапевтичними агентами або іншими класами препаратів для лікування раку яєчників як з резистентними, так і з хіміочувствітельнимі клітинними лініями.

Відомі цікаві дослідження по комбінуванню цисплатину з бджолиною отрутою (Alizadehnohi і співавт., 2012), афаферіном (Kakar і співавт., 2012), тріхостатіном A (Meng і співавт., 2013), для подолання резистентності ракових клітин до хіміотерапії. Також були спроби застосування ліпосомального цисплатину.

Цисплатин при плоскоклітинному раку голови і шиї

Плоскоклітинний рак голови та шиї (ПРГШ) є частим злоякісним захворюванням.

Щорічно в світі реєструється більше 600 000 нових випадків хвороби.

Незважаючи на поліпшення варіантів терапії, включаючи хірургічне втручання, променеву терапію і хіміотерапію, ПРГШ асоціюється з високим рівнем смертності.

Загальна 5-річна виживаність залишається на рівні 50%, і практично не змінилася за останні десятиліття.

Сам по собі цисплатин не є ефективними ліками для лікування плоскоклітинного раку голови і шиї. Є інформація про проведення досліджень ряду комбінованих схем.

Цисплатин при раку молочної залози

Рак молочної залози є однією з основних причин смертності жінок у всьому світі.

Хіміотерапія є єдиним варіантом лікування раку молочної залози на пізніх стадіях, достовірно збільшує тривалість життя пацієнтів.

Цисплатин при раку мозку

Мультиформної гліобластоми є найбільш поширеною первинної злоякісною пухлиною головного мозку і, за рідкісним винятком, незмінно смертельною.

Комбінована терапія цисплатином з іншими препаратами

Нинішній стандарт допомоги для пацієнтів з мультиформною гліобластомою складається з хірургічного втручання і променевої терапії в поєднанні з темозоломідом з подальшими повторюваними циклами темозоломіду.

Хоча перевага в плані виживання на цій комбінованої схемою терапії очевидно і через 5 років, збільшення загальної медіанної виживання спостерігається тільки протягом 2,5 місяців.

Терапія цисплатином також застосовується при рецидивуючих пухлинах головного мозку у дітей, а також при інших видах раку, таких як рак шлунка, рак анального каналу і лейкоз.

Комбінована терапія цисплатином з іншими препаратами

Комбінована хіміотерапія цисплатином є основою лікування багатьох видів раку.

Первинна реакція на платину висока, але багато хворих в кінцевому підсумку набувають резистентну форму захворювання.

Лікарська стійкість спостерігалася у багатьох пацієнтів, які рецидивировали після лікування цисплатином.

Ймовірні механізми стійкості до цисплатину включають зміни клітинного поглинання і екскреції цисплатину, посилення біотрансформації та детоксикації в печінці, а також активізацію репарації ДНК і антиапоптотических механізмів.

Для подолання резистентності цисплатин зазвичай використовується в поєднанні з іншими лікарськими засобами при лікуванні раку яєчників, пухлин жовчних шляхів, дифузійної злоякісної мезотеліоми плеври, меланоми, раку шлунка, раку слинних залоз, молочної залози, товстої кишки і передміхурової залози.

До комбінаціям на основа цисплатину чутливі деякі лінії клітин раку підшлункової залози, плоскоклітинний рак чоловічого статевого тракту, рак сечового міхура і шийки матки.

Нижче представлений огляд комбінованої терапії цисплатином з іншими протипухлинними препаратами (цисплатин + препарат):

паклітаксел: рак яєчників, рак молочної залози, рак легені, меланома, пухлини голови та шиї.

Паклітаксел і 5-фторурацил: шлункова і стравохідно-шлункова аденокарцинома.

Тегафур / урацил: недрібноклітинний рак легені.

доксорубіцин: злоякісна мезотеліома плеври.

Циклофосфамід і доксорубіцин: прогресуюча карцинома слинних залоз.

гемцитабін: рак жовчного міхура та жовчних проток.

Анвірзель (anvirzel): рак молочної залози, товстої кишки, легенів, передміхурової залози і рак підшлункової залози.

бевацизумаб: недрібноклітинний рак легені.

Вінбалстін і блеомицин: метастатичні гранулезоклеточние пухлини яєчників.

Метотрексат і блеомицин: прогресуючий плоскоклітинний рак статевих шляхів у чоловіків.

еверолімус: рак сечового міхура.

Фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід: злоякісні пухлини слинних залози.

метформін: аденокарцинома легені.

Оксалиплатин, кверцетин и тимохинон: рак яичников.

β-галактозил-пирролидинилдиазениум диолат: глиальные опухоли головного мозга, рак шейки матки.

Олапариб: PTEN-дефицитные опухоли легкого.

Тетраоксид мышьяка: рак шейки матки.

Виндесин: немелкоклеточный рак лекгого.

Цисплатин и паклитаксел

Паклитаксел является митотическим агентом, который связывается преимущественно с микротрубочками, и в результате стабилизации микротрубочек препятствует реорганизации их сети.

Было показано, что паклитаксел является активным против ранее пролеченного рака яичников, рака молочной железы, рака легкого, меланомы, а также опухолей головы и шеи.

Комбинированная химиотерапия с паклитакселом, цисплатином и фторурацилом была признана эффективной и переносимой в качестве терапии первой линии и второй линии у китайских пациентов с прогрессирующей аденокарциномой желудка.

Цисплатин и тегафур / урацил (UFT)

UFT — пероральный противораковый агент, состоящий из тегафура и урацила в фиксированном молярном соотношении 1: 4, который очень хорошо всасывается из тонкой кишки.

Комбинированная химиотерапия, состоящая из UFT и цисплатина, как было продемонстрировано клинически, является эффективной схемой лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого.

Цисплатин и доксорубицин

Комбинация доксорубицина и цисплатина эффективна при многих опухолях и относительно хорошо переносится. Она рассматривается при паллиативной химиотерапии у больных диффузной злокачественной мезотелиомой плевры.

Комбинированная химиотерапия, дополненная циклофосфамидом и доксорубицином, была рекомендована при запущенном раке слюнных желез и показывает обнадеживающие результаты.

Комбинированная химиотерапия, состоящая из UFT и цисплатина, как было продемонстрировано клинически, является эффективной схемой лечения прогрессирующего немелкоклеточного рака легкого

Цисплатин и гемцитабин

По сравнению с монотерапией гемцитабином комбинация цисплатин + гемцитабин связана со значительным приростом выживаемости без существенного повышения токсичности.

Цисплатин плюс гемцитабин является подходящим вариантом для пациентов с обширным раком желчных протоков.

Цисплатин и витамин D

Витамин D и его аналоги регулируют экспрессию генов путем связывания со специфическими рецепторами витамина D (VDR).

После активации и димеризации лиганда с рецептором ретиноида X (RXR) гетеродимеры VDR – RXR связывают специфические нуклеотидные последовательности, элементы ответа витамина D в генах-мишенях, чтобы активировать или подавлять их экспрессию.

В нескольких линиях опухолевых клеток идентифицированы различные мишени витамина D. Среди них p21, E-кадгерин, С-Jun N-терминальная киназа (JNK), c-Myc онкоген, инсулиноподобные трансформирующие факторы роста и их рецепторы.

Цисплатин используется вместе с витамином D при лечении плоскоклеточных опухолей и рака толстой кишки.

Опубликованные исследования показали, что предварительная обработка клеток промиелоцитарной лейкемии человека (HL-60) в течение 72 часов кальцитриолом и его аналогами in vitro значительно повышает чувствительность к антипролиферативному эффекту цисплатина, доксорубицина или генистеина.

Более того, для всех протестированных цитотоксических агентов наблюдался синергетический антипролиферативный эффект.

Это выражалось в значительном снижении ID 50 (50% ингибирующая доза ) для каждого цитотоксического агента, применяемого после предварительной обработки клеток HL-60 кальцитриолом или его аналогами, по сравнению с эффектом цитотоксического агента, применяемого отдельно.

Другие комбинации с цисплатином

Цисплатин используется в сочетании с природными соединениями, такими как блокатор кальциевых каналов остол на клеточных линиях рака легкого, яд медоносной пчелы на клетках рака яичников, анвирзель на клетках рака молочной железы и др.

Имеются сообщения об успешном применении цисплатина с бевацизумабом при поражении плевры, вызванном немелкоклеточным раком легкого.

Colombo и соавторы в 1986 года использовали комбинации с блеомицином и винбластином при метастатической гранулезноклеточной опухоли яичника.

Комбинации цисплатина с метотрексатом и блеомицином продемонстрировали хорошие результаты при запущенном плоскоклеточном раке мужского полового тракта.

Эверолимус в сочетании с цисплатином играет потенциальную роль в лечении рака мочевого пузыря (Pinto-Leite и соавт., 2013 ), а сочетание с фторурацилом, доксорубицином, циклофосфамидом и цисплатином использовалось при прогрессирующем и рецидивирующем раке слюнных желез.

Показано, что метформин усиливает цитотоксичность цисплатина, подавляя активность Stat3 независимо от пути LKB1-AMPK.

Зарегистрированы синергетические взаимодействия при комбинированной химиотерапии цисплатином и β-галактозил-пирролидинилдиазениум диолатом против глиальных клеток головного мозга, глиосаркомы и рака шейки матки.

Цисплатин и оксалиплатин с кверцетином и тимохиноном в модели опухолей яичников человека признаны наилучшей комбинацией для лечения рака яичников.

Комбинированная химиотерапия виндезином и цисплатином по сравнению с виндезином в качестве единственного средства для лечения немелкоклеточного рака легкого оказалась более эффективной (Brisgand и соавт., 1994).

При лечении рака яичников комбинация цисплатина и паклитаксела характеризуется к более обнадеживающей частотой ответа (73%).

Одно исследование II фазы с использованием цисплатина и перорального UFT вместо длительных инъекций 5-фторурацила дало ответ на уровне 35% и среднюю выживаемость 11 месяцев у 31 пациента с прогрессирующим НМРЛ.

Добавление цисплатина к циклофосфамиду и доксорубицину было связано с частотой развития полного ответа 26-75% на ограниченной выборке пациентов (Creagan и соавт., 1983).

Известно, что цисплатин демонстрирует аддитивный или синергетический эффект в сочетании с гемцитабином при НМРЛ, раке мочевого пузыря, плоскоклеточном раке головы и шеи и др.

Фотодинамическая терапия (ФДТ), которая представляет собой введение фотосенсибилизатора с последующей активацией видимым светом — многообещающий метод, позволяющий избежать повреждения здоровых клеток и окружающей ткани.

Комплексы с переходными металлами в качестве фотохимиотерапевтических агентов являются привлекательным вариантом для дальнейшего развития фотохимиотерапии.

Это облучение приводит к возбуждению молекул и образованию различных фотопродуктов, которые в дальнейшем обеспечивают особый механизм фармакологического действия.

Платино-диазидные комплексы называют главными кандидатами для фотохимиотерапии, поскольку они отличаются низкой токсичностью.

Цисплатин и оксалиплатин с кверцетином и тимохиноном в модели опухолей яичников человека признаны наилучшей комбинацией для лечения рака яичников

Побочные эффекты цисплатина: профиль безопасности

Цисплатин взаимодействует с ДНК и образует ковалентный аддукт с пуриновыми основаниями. Этот механизм и объясняет выраженный цитотоксический эффект препарата.

Лечение цисплатином связано с многочисленными побочными эффектами, в том числе нефротоксичность, гепатотоксичность и кардиотоксичность.

В ходе клинических исследований сообщалось о многочисленных сердечно-сосудистых событиях, включая миокардит, аритмии или застойную сердечную недостаточность.

Имеются данные о нарушении антиоксидантной защиты из-за окислительного стресса, вызванного образованием активных форм кислорода, включая антиоксидантные ферменты, неферментные молекулы, восстановленный глутатион и др.

Гепатотоксичность цисплатина

Применение высоких доз цисплатина сопровождается явлениями выраженной гепатотоксичности. Основной причиной воздействия препарата на печень является истощение восстановленного глутатиона (GSH).

В некоторых исследованиях сообщалось о значительном повышении уровня печеночного малонового альдегида (MDA) и снижении уровня антиоксидантных ферментов у крыс, получавших цисплатин.

Наиболее чувствительными биомаркерами, непосредственно связанными с повреждением и токсичностью для клеток, являются трансаминазы, поскольку они локализованы в цитоплазме и высвобождаются в кровоток после повреждения клеток.

Повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке и высокий билирубин являются показателями нарушения функции печени.

Было показано, что гепатотоксичность цисплатина усугубляется повышенной экспрессией фермента цитохрома P450-2E1.

Основными гистопатологическими изменениями будут некроз и дегенерация гепатоцитов с инфильтрацией воспалительных клеток вокруг портальной области с синусоидальной дилатацией.

Недавние исследования были сосредоточены на профилактике побочных эффектов цисплатина со стороны печени различными агентами, в том числе селеном и витамином Е.

Кардиотоксичность цисплатина

Выделение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и креатинкиназы (КК) из кардиомиоцитов происходит в результате кардиотоксичности, будучи вторичным явлением после цисплатин-индуцированного перекисного окисления липидов мембран клеток миокарда.

Вырождение и некроз клеток сердечной мышцы с соответствующей реакцией фиброзной ткани, вакуолизированной цитоплазмой многих мышечных клеток и другими гистологическими изменениями характеризуют кардиотоксичность цисплатина.

Нефротоксичность цисплатина

Почка накапливает цисплатин в большей степени, чем остальные органы, и является основным путем его выведения.

Концентрация цисплатина в эпителиальных клетках проксимальных канальцев примерно в 5 раз превышает концентрацию в сыворотке.

Диспропорциональное накопление препарата в почечной ткани способствует индуцированной цисплатином нефротоксичности.

Биосинтез аминокислоты лизина и метионина дает четвертичное аммониевое соединение под названием карнитин, которое необходимо для транспорта жирных кислот из цитозоля в митохондрии во время расщепления липидов, чтобы генерировать метаболическую энергию.

Повреждение почек во время химиотерапии цисплатином вызвано ингибированием биосинтеза карнитина и реабсорбцией карнитина проксимальными канальцами нефрона.

Цисплатин выводится почками как путем клубочковой фильтрации, так и канальцевой секрецией. Концентрация препарата в почке превышает концентрацию в крови, что свидетельствует об активном накоплении препарата почечной паренхимой.

Исследования последних лет выявили два мембранных транспортера, способных транспортировать цисплатин в клетки: Ctr1, OCT2.

Позднее цисплатин биотрансформируется в почках в конъюгаты цистеинилглицина и другие высокие тиолы с помощью некоторых локализованных ферментов.

Другие побочные эффекты цисплатина

Сообщалось также о других проявлениях цисплатин-индуцированной токсичности, таких как ототоксичность, гастротоксичность, миелосупрессия, аллергические реакции и некоторые репродуктивные токсические эффекты.

Взгляд хирурга на адъювантную химиотерапию при НМРЛ: видео-лекция

Заключение

Цисплатин является одним из эффективных противоопухолевых средств, широко используемых при лечении солидных опухолей.

Цисплатин и другие соединения платины рассматриваются как цитотоксические химиотерапевтические средства, которые убивают клетки рака, повреждая ДНК, ингибируя митоз и вызывая апоптотическую гибель.

Химиотерапия цисплатином также связана с существенными побочными эффектами. Для препарата характерно гепатотоксическое, нефротоксическое, кардиотоксическое, нейротоксическое и гематотоксическое действие.

Кроме того, некоторые пациенты могут рецидивировать после лечения цисплатином, при этом их рак перестает реагировать на соединения платины. Поэтому комбинированная терапия цисплатином с другими лекарственными средствами является обычной практикой при лечении рака.

Результаты исследований показали, что комбинированная терапия представляет собой лучший терапевтический подход для преодоления лекарственной устойчивости рака и уменьшения побочных эффектов.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

нові методи і експериментальні препарати


Сучасні методи лікування дрібноклітинного раку, особливо імунотерапія і таргетная терапія, відкривають нові можливості для лікарів і їх пацієнтів.

В даний час хіміотерапія залишається стандартним методом лікування дрібноклітинного раку легенів (МРЛ) першого і другого ряду.

Імунотерапія домоглася успіхів у лікуванні МРЛ, а ніволумаб, пембролізумаб, атезолізумаб і дурвалумаб привели до значних поліпшень клінічних результатів захворювання.

Що стосується інших варіантів терапії, експериментальний цитотоксичний препарат лурбінектедін (lubrinectedin) вже отримав пріоритетний статус Орфа препарату на підставі значного показника об’єктивної відповіді 39,3%.

Крім того, в недавньому дослідження фази II анлотініба ALTER 1202 досягнуто значне збільшення виживаності без прогресування (ВБП).

Перспективними виглядають нові способи інтеграції імунотерапії і низькомолекулярних препаратів групи інгібіторів тирозинкінази.

Короткий огляд методів лікування дрібноклітинного раку легенів

Дрібноклітинний рак легені (МРЛ) становить приблизно 15% всіх випадків раку легенів і є основною причиною смерті від раку у чоловіків і другий за значимістю причиною смерті від раку у жінок у всьому світі.

Прогноз для пацієнтів з МРЛ залишається похмурим, при 5-річної виживаності менше 5% і середньої загальної тривалістю життя всього 2-4 місяці для пацієнтів, які не отримують будь-якого активного лікування.

Основним фактором ризику розвитку МРЛ залишається куріння тютюну, що також пов’язано з високою мутаційної навантаженням при цьому захворюванні.

Раннє виявлення дрібноклітинного раку легені є складним завданням через відсутність специфічних симптомів і швидкого зростання пухлини, що робить сучасні підходи до скринінгу неефективними при діагностиці пацієнтів на ранніх стадіях захворювання.

Відповідно до критеріїв Veteran Affairs (США), дрібноклітинний рак легені зазвичай підрозділяється на локалізований і великий.

Велика (пізня) стадія захворювання присутній приблизно у 65% хворих ще на момент постановки діагнозу.

Терапевтичні можливості при МРЛ обмежені.

Хірургія в вигляді лобектомія є потенційним варіантом для захворювання на стадії TNM I (T1-2N0M0) без залучення середостіння або надключичной зони.

Стандартна хіміотерапія першої лінії являє собою комбінацію етопозиду або ж іринотекану з препаратами платини. На локалізованої стадії застосовується одночасна або подальша променева терапія області грудної клітки та середостіння.

Якщо був досягнутий повний відповідь на терапію, показано профілактичне опромінення головного мозку (ПОМ), щоб запобігти розвитку метастазів в мозок.

На стадії великого захворювання хіміотерапія є головним методом терапії МРЛ першої лінії. Однак роль опромінення грудної клітки і ПОМ в даний час є спірною і неоднозначною для західних фахівців.

Медіана загальної виживаності (МВ) для пацієнтів з великим дрібноклітинний рак легені, які отримували стандартну хіміотерапію першої лінії, становить 10 місяців.

МРЛ зазвичай чутливий до первісного лікування, однак у більшості пацієнтів розвивається рецидив захворювання, часто з додатковими ділянками метастазування.

На жаль, далеко не всі препарати визнані ефективними для терапії другої лінії. Топотекан є стандартним препаратом другого ряду, але він не використовується для пацієнтів почасти через скромною ефективності і високої гематологічної токсичності.

Загальна виживаність (ОВ) пацієнтів, які отримували топотекан, становить всього 26 тижнів проти 14 тижнів для пацієнтів, які отримували оптимальну підтримуючу терапію.

В результаті триваючого пошуку нових схем терапії були запропоновані схеми з різними цитотоксичними препаратами, включаючи паклітаксел, доцетаксел, гемцитабін і винорелбин. Всі вони продемонстрували скромні клінічні результати.

В останні роки таргетная терапія і імунотерапія також активно випробовувалися, що викликало безліч розчарувань і деякі обнадійливі результати.

Тут ми розглянемо результати клінічних випробувань нових методів лікування дрібноклітинного раку легенів з акцентом на багатообіцяючі препарати.

Хіміотерапія дрібноклітинного раку легкого

У сьогоднішньому огляді ви зустрінете вже знайомі найменування та експериментальні препарати, які поки не зустрічаються в клінічній практиці.

Метрономного хіміотерапія

Метрономного схеми хіміотерапії в останні роки приковують підвищена увага.

Метрономного схему хіміотерапії цисплатином, етопозидом і іринотеканом порівнювали з одноетапна топотеканом в чутливої ​​рецидивирующем МРЛ (JCOG0605) у японських пацієнтів. У це дослідження були включені 180 пацієнтів, рандомізованих 1: 1 між контрольною або Метрономного схемою.

Загальна виживаність пацієнтів, які отримували трикомпонентну Метрономного хіміотерапію, була значно вище, ніж у пацієнтів, які отримували тільки топотекан (18,2 проти 12,5 місяців; ЗШ 0,67, р = 0,0079). Цей дуже позитивний результат являє собою важливий прорив в терапії другої лінії.

Однак токсичність Метрономного схеми з трьома препаратами не можна ігнорувати.

Питання про те, чи може Метрономного хіміотерапія бути варіантом терапії другої лінії в майбутньому ще належить вивчити і перевірити на додаткових групах пацієнтів.

Лурбінектедін

Лурбінектін є інгібітором РНК-полімерази II, яка зазвичай демонструє підвищену активність за МРЛ і відповідає за надмірну транскрипцію клітин раку.

Очікується, що експериментальний препарат лурбінектедін зменшить проліферацію пухлинних клітин, перш за все, за рахунок пригнічення мітозу.

Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) дало лурбінектедіну (PM1183) статус Орфа препарату для лікування МРЛ. Дане рішення було засноване на багатоцентровому дослідженні фази II (NCT02454972), оцінював ефективність у 68 пацієнтів з рецидивуючим МРЛ.

З 61 пацієнта, які увійшли в підсумковий аналог, частота відповіді склала 39,3%, причому у семи пацієнтів захворювання залишалося стабільним протягом більше 4 місяців після терапії, а медіана загальної виживаності становила близько 11,8 місяця.

Найбільш частим побічним ефектом була миелосупрессия: 44% нейтропенія ступеня (G) 3/4, 12% фебрильная нейтропенія і 8% тромбоцитопенія ступеня 3/4. Через цих побічних ефектів 8 пацієнтів потребували перериванні курсу, а у 10 пацієнтів дозу довелося зменшити через нейпропеніі ступеня G 4.

Автори триваючого дослідження фази III по лурбінектіну + доксорубіцин проти топотекана завершили збір даних і повинні опублікувати додаткові докази на підтримку ефективності цього агента при МРЛ.

Імунотерапія дрібноклітинного раку легкого

Сучасний арсенал імунотерапії МРЛ включає давно відомі препарати іпілімумаб, атезолізумаб, пембролізумаб, ніволумаб, а також дурвалумаб.

Іпілімумаб

Антиген-4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTLA-4) є негативним регулятором фази праймінга активації Т-клітин і підтвердженої мішенню для протипухлинної терапії.

Короткий огляд методів лікування дрібноклітинного раку легенів

Іпілімумаб – людське моноклональних антитіл проти CTLA-4, яке блокує CTLA-4 і його ліганди (CD80 / CD86), сприяючи активації і проліферації Т-клітин.

У ранніх клінічних дослідженнях іпілімумаб продемонстрував тривале пригнічення численних типів пухлин.

На підставі даних попередніх досліджень в нового дослідження II фази оцінена безпеку і ефективність іпілімумаба в поєднанні з карбоплатином і етопозидом як хіміотерапії першої лінії при великому дрібноклітинному раку легені.

В останньому проекті взяли участь 42 пацієнта, і 72,4% з них досягли об’єктивної відповіді, в той час як 84,8% досягли об’єктивної відповіді, пов’язаного з імунітетом.

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) становила 6,9 місяця (95% ДІ 5,5-7,9), а медіана пов’язаної з імунітетом ВБП 7,3 місяця (95% ДІ 5,5-8,8).

Медіана загальної виживаності склала 17 місяців (95% ДІ 7,9-24,3). Як мінімум одне токсичну явище 3 ступеня і вище розвинулося у 35 з 39 пацієнтів (89,7%), причому у 27 пацієнтів (69,2%) це було пов’язано з іпілімумабом.

Крім того, п’ять випадків смерті були пов’язані із застосуванням іпілімумаба.

Токсичність 3 ступеня і вище була пов’язана, головним чином, з неврологічними побічними реакціями (10,3%), діареєю (48,7%), зниженням кількості нейтрофілів (23,1%), анемією (15,4%), інфекцією ( 28,2%) і сепсисом (10,3%).

Інше дослідження II фази було проведено для вивчення ефективності іпілімумаба в комбінації з паклітакселом і карбоплатином. У ньому взяли участь 130 пацієнтів, і 128 пацієнтів пройшли лікування до кінцевої точки проекту.

Пацієнти були рандомізовані в співвідношенні 1: 1: 1 на наступні групи:

• паклітаксел + карбоплатин + плацебо (контроль)
• плацебо + паклітаксел + карбоплатин (після іпілімумаба)
• іпілімумаб + паклітаксел + карбоплатин з подальшим прийомом плацебо + паклітакселу + карбоплатин (одночасний прийом іпілімумаба).

Кращий коефіцієнт відповіді при контрольному, одночасному і поетапному лікуванні іпілімумабом склав 49%, 32% і 57% відповідно, в той час як пов’язаний з імунітетом коефіцієнт відповіді був 53%, 49% і 71% відповідно.

Показник ВБП контрольного, одночасного та поетапного іпілімумаба становила 5,2, 3,9 і 5,2 місяця відповідно, а пов’язаний з імунітетом ВБП становив 5,3, 5,7 або 6,4 місяця (ОШ = 0,75 і 0, 64; р = 0,11 і 0,03) відповідно.

Медіана загальної виживаності для цих трьох груп становила 9,9, 9,1 і 12,9 місяців (ОШ = 0,95 і 0,75; р = 0,41 і 0,13) відповідно.

Пов’язані з лікуванням токсичні явища ступеня 3/4 частіше спостерігалися в групах, які отримували іпілімумаб (43% і 50%), ніж у контрольній групі (30%).

Токсичні явища 3 ступеня і вище в основному були представлені підвищенням АЛТ (18%) і АСТ (13%) проти слабкості (12%), артралгії (10%), діареї (10%), нейтропенії (10%) і анемії (10 %) у другій групі.

Результати цих клінічних досліджень фази II показали, що комбінація іпілімумаба з цітотоксіческлй хіміотерапією може поліпшити результати лікування обширного МРЛ.

Було проведено підтверджує клінічне дослідження III фази іпілімумаба, етопозиду і препаратів платини в порівнянні з плацебо, етопозидом і платиною.

У проекті було зареєстровано тисячі сто тридцять дві пацієнта, 954 отримали повний курс препаратів.

Найкращий коефіцієнт відповіді був ідентичний в обох групах – 62%. Медіанна виживаність без прогресування хвороби склала 4,6 місяці в групі, що одержувала іпілімумаб, в порівнянні з 4,4 місяцями в групі плацебо (ОШ 0,85; р = 0,016).

Тим не менш, не було значної різниці в медіанної ОВ між двома групами: 11,0 проти 10,9 місяців (ЗОШ 0,94; р = 0,38) для груп іпілімумаба і плацебо відповідно.

Частота і ступінь вираженості побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, були однаковими в обох групах, за винятком діареї, висипу і коліту, які частіше зустрічалися при комбінації хіміотерапія + іпілімумаб.

П’ять пов’язаних з лікуванням смертей сталися в групі пацієнтів на хіміотерапії + іпілімумаб, ще два випадки відзначені в групі на хіміотерапії + плацебо.

Токсичні явища 3 ступеня або вище були представлені переважно нейтропенією (24%) і анемією (11%) проти нейтропенії (14%) у другій групі.

Атезолізумаб

Атезолізумаб є гуманізувати моноклональних антитіл, яке націлене на запрограмований ліганд смерті (PD-L1), що інгібує ліганд, який пригнічує активацію і проліферацію Т-лімфоцитів шляхом зв’язування з рецептором PD-1.

У клінічному дослідження фази I встановлено, що монотерапія атезолізумабом дає прийнятні побічні ефекти з багатообіцяючою тривалістю відповіді у пацієнтів з рецидивом дрібноклітинного раку легені.

Дослідження III фази Impower133, в якому оцінювали комбінацію атезолізумаба з етопозидом і карбоплатином в порівнянні з плацебо і комбінацією препаратів платини у пацієнтів з великим захворюванням, які не отримували раніше лікування.

Пацієнти без прогресування захворювання в кінці чотирьох циклів комбінованої терапії продовжували отримувати підтримує атезолізумаб або плацебо. Всього було зареєстровано 403 учасника, які були рандомізовані або в групу атезолізумаба, або в групу плацебо в співвідношенні 1: 1.

Частота об’єктивної відповіді склав 60,2% з атезолізумабом і 64,4% для групи плацебо плюс препарат платини. Медіана тривалості життя без прогресування хвороби склала 5,2 і 4,3 місяця відповідно (відношення шансів 0,77; 95% довірчого інтервалу 0,62-0,96; р = 0,02) на користь атезолізумаба.

Медіана загальної виживаності також виявилася вищою в групі атезолізумаба: 12,3 місяця проти 10,3 місяця (ЗОШ 0,70; 95% ДІ від 0,54 до 0,91; р = 0,007). Це дослідження показало значне поліпшення ефективності для пацієнтів з великим захворюванням, які отримували атезолізумаб + стандартну схему карбоплатина і етопозиду.

Найбільш частими токсичними ефектами ступеня 3 чи 4, пов’язаними з експериментальної схемою лікування, були нейтропенія (22,7%) і анемія (14,1%).

Було зареєстровано три смертельні випадки (1,5%), пов’язаних з лікуванням, в групі атезолізумаба (смерть була викликана нейтропенією у одного пацієнта, пневмонією у другого пацієнта і неуточненої причиною у третього). У групі плацебо також зареєстровано три смерті (1,5%): один випадок в результаті септичного шоку, другий – гостра серцево-легенева недостатність, і третій – пневмонія.

Імунотерапія дрібноклітинного раку легкого

Пембролізумаб

Пембролізумаб являє собою чергове гуманізувати моноклональних антитіл, яке пов’язує рецептор PD-1, пригнічуючи негативну передачу сигналів, викликану взаємодією між PD-1 і його лігандами.

KEYNOTE-028 було клінічним дослідженням фази Ib, проведеним для оцінки безпеки та ефективності пембролізумаба у 24 пацієнтів з рецидивом дрібноклітинного раку легкого, позитивними по PD-L1.

Найбільш частими побічними ефектами були астенія, слабкість і сухий кашель. Тільки у двох пацієнтів спостерігалися токсичні ефекти ступеня 3-5: один випадок гострого коліту і один випадок значного підвищення білірубіну.

Об’єктивний відповідь був зафіксований у восьми пацієнтів (частота відповіді 33%).

В цілому, KEYNOTE-028 показало, що безпека пембролізумаба при дрібноклітинному раку легкого узгоджується з даними по інших типах пухлин, а пембролізумаб володіє багатообіцяючим протипухлинну дію у пацієнтів з МРЛ.

Пов’язані з лікуванням побічні явища спостерігалися у 16 ​​з 24 пацієнтів (66,7%).

У більш широкому дослідженні II фази відчували пембролізумаб у групи пацієнтів з рецидивом МРЛ незалежно від статусу PD-L1. Частота об’єктивної відповіді склала 18,7% для всієї групи і 35,7% для пацієнтів з PD-L1-позитивними пухлинами.

Медіана ВБП і ОВ склала 2,0 місяця і 9,1 місяця, відповідно, для всієї групи.

У PD-L1-позитивних пацієнтів виживаність без прогресування хвороби склала 2,1 місяці, але загальна виживаність покращилася до 14,6 місяця. Але у PD-L1-негативних пацієнтів ВБП і ОВ були 1,9 і 7,7 місяця відповідно.

Пов’язані з лікуванням побічні ефекти виникли у 63 пацієнтів (59%), в результаті чого було 4 припинили терапію, а один учасник помер в результаті пневмонії.

Частота об’єктивної відповіді становила 18,7% (20/107) в цілому, 35,7% (15/42) у пацієнтів з PD-L1-позитивними пухлинами і 6,0% (3/50) у пацієнтів з PD-L1 -негативно пухлинами.

Медіана ВБП склала 2,0 місяці для всіх пацієнтів, 2,1 місяці для пацієнтів з PD-L1-позитивними пухлинами і 1,9 місяці для пацієнтів з PD-L1-негативними пухлинами.

Найостанніші дані KEYNOTE-028 і KEYNOTE-158 були оприлюднені на Щорічних зборах Американської асоціації з дослідження раку AACR 2019.

В об’єднаному аналізі 83 пацієнта були допущені до аналізу ефективності – частота об’єктивної відповіді в результаті склала 19,3%, у тому числі 2 повних і 14 часткових відповідей.

Середня тривалість відповіді на терапію не були встановлені у цьому аналізі. З 16 пацієнтів, які спостерігаються тривалий період, у 9 відповідь зберігався не менше 18 місяців.

Після медіани 7,7 місяців спостереження медіана виживаності без прогресування захворювання склала 2 місяці, а медіана загальної виживаності – 7,7 місяця. Через 12 місяців ВБП і ОВ були 17% і 34%, а через 24 місяці – 13% і 21% відповідно.

Пембролізумаб також розглядався в якості підтримуючої терапії для пацієнтів з великим дрібноклітинний рак легені, яка не прогресував після першого курсу хіміотерапії. У цьому дослідженні взяли участь 45 пацієнтів, 5 з яких досягли об’єктивної відповіді з частотою 11,1%.

Медіана ВБП була на диво короткою – всього 1,4 місяці, а ОВ – 9,6 місяця.

В целом, пембролизумаб продемонстрировал многообещающую эффективность при рецидивирующем МРЛ, особенно у пациентов с PD-L1-позитивными опухолями.

Наиболее частыми побочными эффектами были слабость, тошнота, кашель и одышка. У одного пациента наблюдалась атриовентрикулярная блокада, а у одного в результате лечения развился сахарный диабет 1 типа.

Ниволумаб

Ниволумаб является полностью гуманизированным антителом к ингибитору контрольной точки PD-1 с доказанной безопасностью и эффективностью у пациентов с МРЛ.

Доклинические данные свидетельствуют об улучшении противоопухолевой активности для комбинированных антител против PD-1 и CTLA-4, а комбинация ниволумаба и ипилимумаба продемонстрировала длительные ответы при нескольких типах опухолей.

Проект CheckMate-032 был первоначально разработан как исследование I / II фазы для оценки безопасности и эффективности ниволумаба для монотерапии или в сочетании с ипилимумабом при нескольких типах опухолей.

Всего было зарегистрировано 216 пациентов, и 213 полностью прошли лечение. Пациенты с МРЛ, которые раньше не проходили химиотерапию на основе платины, получали ниволумаб с одним агентом или комбинацией различных доз ниволумаба и ипилимумаба

Частота объективного ответа достигла 10% для ниволумаба, вводимого в монотерапии в дозе 3 мг/кг, тогда как для новой комбинации ниволумаб (1мг/кг) + ипилимумаб (3 мг/кг) частота объективного ответа составила 23%. При использовании комбинации ниволумаб (3 мг/кг) + ипилимумаб (1 мг/кг) объективный ответ отмечен только у 19%.

Медиана выживаемости без прогрессирования болезни составляла 1,4, 2,6 и 1,4 месяца соответственно. Аналогичным образом, ОВ достигла 4,4, 7,7 и 6,0 месяцев соответственно.

Что касается безопасности лечения, наиболее частыми побочными эффектами 3-4 степени оказались повышение уровня липазы и диарея. У более чем 10% участников не наблюдалось никаких побочных явлений 3–5 степени, связанных с лечением.

Результаты расширенной когорты пациентов с рецидивом заболевания, получавших ниволумаб (1 мг/кг) с или без ипилимумаба (3 мг/кг), показали значительную эффективность препаратов в контексте этой неудовлетворенной потребности у рецидивирующих пациентов.

Это привело к включению этого режима в руководство по лечению мелкоклеточного рака легкого в США и разрешению FDA монотерапии ниволумабом в качестве монотерапии.

Это привело к включению этого режима в руководство по лечению мелкоклеточного рака легкого в США

Дурвалумаб

Дурвалумаб — еще одно гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на запрограммированный лиганд смерти 1 (PD-L1). За все время накоплен незначительный объем клинических исследований дурвалумаба при МРЛ.

В 2017 году было проведено исследование фазы I для оценки безопасности и клинической активности дурвалумаба в сочетании с тремелимумабом при мелкоклеточном раке легкого при обширном заболевании.

В этом исследовании 30 пациентов в расширенной фазе получали лечение, а 20 пациентов сообщили о более чем одном методе лечения.

Самыми частыми побочными явлениями были слабость (n=7) и зуд (n=7). Семь пациентов испытали токсические эффекты 3-4 степени, связанные с экспериментальным препаратом. Ни один пациент не прекратил терапию из-за побочных явлений, не было отмечено связанных с лечением смертельных случаев.

Частота объективного ответа составила 13,3% (2 полный, 2 частичный), включая троих пациентов, устойчивых к препаратам платины.

Медиана выживаемости без прогрессирования болезни составила 1,8 месяца (95% ДИ 1,0–1,9), медиана общей выживаемости составила 7,9 месяца (95% ДИ 3,2–15,8), а 12-месячный порог перешагнули 41,7% пациентов (95% ДИ 23,3–59,2).

Данное исследование указывает, что дурвалумаб в комбинации с тремелимумабом имеет приемлемый профиль безопасности и многообещающую активность у пациентов с МРЛ, предварительно получавших химиотерапевтические препараты.

Ответы на терапию были длительными и наблюдались как у чувствительных к платине пациентов, так и в устойчивых к препаратам платины. Дополнительные исследования по изучению дурвалумаба при МРЛ все еще продолжаются.

Таргетная терапия мелкоклеточного рака легкого

В последние годы значительно улучшилось понимание молекулярных изменений, которые происходят при МРЛ. Ожидается, что нацеливание на эти молекулярные изменения может обеспечить клиническую пользу.

Подавление ангиогенеза путем ингибирования пути сосудистого фактора роста эндотелия (VEGF) нашло практическое применением у пациентов с мелкоклеточным раком легкого и показала определенную клиническую пользу. Изменения в репарации ДНК внутри опухолевых клеток также легли в основу изучения ингибиторов PARP.

Велипариб

Поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP) — это семейство ферментов, участвующих в восстановлении повреждений ДНК. Гиперэкспрессию PARP связывают с лекарственной устойчивостью рака и способностью противостоять генотоксическим стимулам.

По сравнению с нормальными эпителиальными клетками легких и другими гистологическими подтипами рака легких, фермент PARP высоко экспрессируется МРЛ.

Низкомолекулярный ингибитор PARP велипариб усиливал цитотоксический эффект стандартных химиотерапевтических агентов и облучения in vitro и in vivo доклинических моделей мелкоклеточного рака легкого.

Темозоломид (TMZ) представляет собой пероральный цитостатический алкилирующий агент, вызывающий алкилгуаниновые повреждения ДНК. Повреждения, вызванные TMZ, являются цитотоксическими и могут вызывать апоптоз раковых клеток.

Накопленные клинические данные продемонстрировали противоопухолевую активность темозоламида у пациентов с рецидивом МРЛ.

Новое исследование фазы II темозоломида в комбинации с велипарибом или плацебо продемонстрировало многообещающие возможности этой комбинированной терапии.

104 пациента были случайным образом распределены 1: 1 на пероральную терапию TMZ + велипариб или TMZ + плацебо. Частота объективного ответа оказалась выше у пациентов, получавших TMZ + велипариб, чем в группе TMZ + плацебо (39% против 14%; р=0,016).

Тем не менее, не было показано значительного улучшения медианной ВБП между группами TMZ + велипариб или TMZ + плацебо (3,8 против 2,0 месяцев; р=0,39). Общая выживаемость также существенно не отличалась (8,2 против 7,0 месяцев; р=0,50).

Интересно, что ВБП и ОВ были выше у пациентов с SLFN11-положительными опухолями при лечении TMZ + велипарибом (ВБП 5,7 против 3,6 месяцев; р=0,009; ОВ 12,2 против 7,5 месяцев; р=0,014).

Тромбоцитопения степени 3/4 и нейтропения чаще встречались при использовании комбинации TMZ + велипариб (50% против 9% и 31% против 7% соответственно).

Исследование фазы II, оценивающее комбинацию велипариба или плацебо с цисплатином и этопозидом у терапевтически наивных пациентов с обширным заболевание, также показало умеренную клиническую эффективность.

В общей сложности 128 пациентов были распределены на группы 1: 1 для приема цисплатина и этопозида вместе с велипарибом или плацебо.

Частота объективного ответа составила 71,9% против 65,6% для группы велипариба и плацебо соответственно. Медиана ВБП 6,1 и 5,5 месяцев соответственно, а медиана ОВ достигла — 10,3 против 8,9 месяцев.

Следующие явления гематологической токсичности были более частыми в группе CE + велипариб, чем в CE + плацебо: лимфопения CD4 (8% против 0%; р=0,06) и нейтропения (49% против 32%; р=0,08), но отклонения от курса лечения были сопоставимы.

Ровалпитузумаб тесирин

Дельта-подобный лиганд DLL3 в нормальной ткани слабо экспрессируется, но проявляет очень высокую экспрессию в опухолях нейроэндокринного происхождения, причем более 80% образцов МРЛ демонстрируют высокую экспрессию.

Конъюгат антитело-лекарственное средство, ровалпитузумаб тесирин (Rova-T) разработан для нацеливания на DLL3, экспрессируемой на клетках МРЛ и индукции гибели клеток через высвобождение его цитотоксической молекулы после вхождения в цитоплазму.

Ровалпитузумаб тесирин был испытан на 61 пациенте с рецидивирующим мелкоклеточным раком легкого. Результаты были многообещающими: 25% (15/61) пациентов достигли полной или частичной ремиссии, а 72% достигли, по крайней мере, стабилизации.

Более чем у половины была повышена экспрессия DLL3, и у 12 из этих 22 пациентов был достигнут полный или частичный ответ.

Средняя выживаемость составила 8 месяцев.

Тем не менее, более широкое исследование II фазы Rova-T в качестве терапии третьей линии при рецидивирующем мелкоклеточном раке легкого показало более скромные доказательства эффективности с частотой объективного ответа только 16%.

Таргетная терапия мелкоклеточного рака легкого

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с лечением, были:

– утомляемость (38%),
– фотосенсибилизация (36%),
– плевральный выпот (32%),
– периферические отеки (31%),
– ухудшение аппетита (30%),
– тошнота (26%),
– одышка (25%),
– тромбоцитопения (25%),
– запоры (22%),
– рвота (17%),
– анемия (17%),
– гипоальбуминемия (16%),
– кашель (16%).

В этом исследовании среди реакций степени 3 и выше чаще всего встречались тромбоцитопения (11%), фотосенсибилизация (7%) и плевральный выпот (5%).

Предварительные результаты анализа испытания фазы Rova-T по сравнению с топотеканом в терапии второй линии показали, что Rova-T не превосходит топотекан. Независимый комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить исследование.

Анлотиниб

Анлотиниб (anlotinib) является пероральным ингибитором тирозиновой мультикиназы, который нацелен на рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептор фактора роста фибробластов (FGFR), c-Kit и некоторые другие молекулярные мишени в клетках рака.

Анлотиниб ингибирует ангиогенез опухоли, замедляя опухолевый рост. Препарат был одобрен для терапии прогрессирующего НМРЛ китайским Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (CFDA) на основе исследования ALTER 0303.

Анлотиниб в настоящее время проходит тщательное изучение в качестве варианта лечения мелкоклеточного рака легкого, саркомы мягких тканей, колоректального рака и других типов опухолей. В 2018 году были опубликованы первые результаты клинического исследования фазы II (ALTER 1202) анлотиниба в качестве терапии третьей линии МРЛ.

В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование было включено в общей сложности 120 пациентов, которые были случайным образом распределены в соотношении 2:1 для приема анлотиниба (n=82, 12 мг один раз в день перорально, 2 недели и 1 неделя) или плацебо (n=38).

Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования болезни, вторичными конечными точками были общая выживаемость, частота объективного ответа, частота контроля заболеваний (DCR), качество жизни и безопасность.

Медиана ВБП составила 4,3 месяца в группе анлотиниба против 0,7 месяца в группе плацебо (ОШ=0,19, р<0,0001). Медиана общей выживаемость составляла 7,3 месяца и 4,9 месяца для групп анлотиниба и плацебо соответственно. DCR также оказалась выше для группы анлотиниба — 71,6% против 13,2% в группе плацебо.

Наблюдаемый профиль токсичности в этом исследовании был аналогичен предыдущему исследованию анлотиниба при НМРЛ. Побочные реакции степени 3-4 встречались чаще по сравнению с группой плацебо, причем кровотечения (кровохарканье) были наиболее серьезным осложнением, которое имело место у 4 участиков.

Текущие исследования по лечению мелкоклеточного рака легких

В настоящее время проводится ряд интересных клинических исследований, которые могут существенно улучшить терапию МРЛ. Например, исследование II фазы REACTION, которое рассматривает результаты пембролизумаба с применением химиотерапии и без нее.

Это также исследование III фазы CASPIAN, изучающие новые возможности терапии первой линии.

В нем сравнивается эффективность и безопасность следующих трех схем:

• дурвалумаб + тремелимумаб + цисплатин / карбоплатин + этопозид
• дурвалумаб + цисплатин / карбоплатин + этопозид
• цисплатин / карбоплатин + этопозид.

Для поддерживающей терапии после лечения первой линии организовано исследование CheckMate-451 с применением ниволумаба или комбинации ниволумаб + ипилимумаб в сравнении с применением плацебо.

Это исследование в настоящее время прекратило набор, а компания-организатор Бристоль-Майерс Сквибб объявил, что CheckMate-451 не достиг своей основной конечной точки ОВ.

Для рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого исследование CheckMate-331 сравнивало ниволумаб против топотекана или амрубицина (amrubicin). Бристоль-Майерс Сквибб также объявил, что это исследование фазы III не смогло достичь своей основной конечной точки ОВ.

Это не единственный проект, посвященный лечению рецидивирующего МРЛ. Проект Winship3112-15 сравнивает тремелимумаб и дурвалумаб с лучевой терапии и без таковой, исследование AFT-17 изучает пембролизумаб и топотекан, а CA001-030 является исследованием I / II фазы препарата BMS-986012 при рецидиве МРЛ.

Кроме того, MEDIOLA — это исследование I / II фазы дурвалумаба в комбинации с олапарибом при запущенных солидных опухолях, включая мелкоклеточный рак легкого.

Выводы и ожидания

Иммунотерапия сейчас является наиболее перспективным методом лечения МРЛ.

На основании результатов клинического исследования CheckMate-032 ниволумаб одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для рецидивирующего МРЛ, что делает его первой признанной в США иммунотерапией МРЛ третьей линии.

Атезолизумаб в сочетании с химиотерапией в качестве терапии первой линии также продемонстрировал достаточную эффективность в исследовании IMpower133.

Это первое за 30 лет исследование III фазы, в котором было достигнуто улучшение общей выживаемости для обширного мелкоклеточного рака легкого.

Несмотря на то, что иммунотерапия стала основным компонентом лечения МРЛ, все еще существует множество проблем, в том числе эффективность, которая является скромной и ограничена небольшим процентом пациентов.

Определение прогностических биомаркеров для выбора подгруппы пациентов, способных получить выгоду из этой терапии — главная область научного интереса на сегодня.

Иммунотерапия в сочетании с лучевой терапией представляет собой новый метод лечения мелкоклеточного рака легкого.

Исследование PACIFIC при НМРЛ продемонстрировало, что ВБП и ОВ значительно увеличиваются при лечении дурвалумабом по сравнению с плацебо, в особенности у пациентов с PD-L1 TC ≥ 1%. Безопасность между группами была схожей.

Поскольку МРЛ чувствителен к лучевой терапии и параллельной химиотерапии, лучевая терапия может быть стандартной терапией первой линии для ограниченной стадии болезни.

Иммунотерапия одновременно с лучевой терапией и иммунотерапией, применяемой после одновременной химиотерапии и лучевой терапии, может дополнительно улучшить частоту объективного ответа и продлить время выживания.

Хотя таргетная терапия резко изменила наш подход к лечению НМРЛ, подобные прорывы далеко не всегда были реализованы для мелкоклеточного рака легкого.

Эффективность анлотиниба при рецидивирующем МРЛ после предварительного лечения называют светом в конце туннеля, но эти первоначальные результаты требуют дальнейшей проверки, прежде чем этот агент станет стандартной опцией для пациентов.

Кроме того, изначальные планы применения конъюгата антитело-лекарственное средство, нацеленного на DLL3, в настоящее время выглядит иллюзорно перед лицом более крупных проспективных исследований, в которых не удалось воспроизвести ожидаемую эффективность Rova-T при рецидивирующем МРЛ.

Сочетание ингибиторов репарации ДНК, таких как ингибиторы PARP, с традиционными химиотерапевтическими средствами может привести к повышению эффективности, о чем свидетельствуют недавние результаты клинических исследований II фазы.

В дополнение к новым лекарствам и исследованиям, упомянутым выше, есть много новых препаратов и комбинаций, которые находятся на ранних стадиях клинической разработки.

Новые иммунные препараты можно классифицировать как ингибиторы контрольных точек (кроме ингибиторов PD-L1 / PD1), антитела против CTLA-4, агонисты «костимуляторных» рецепторов, манипуляторы Т-клеток, онколитические вирусы и методы лечения, направленные на другие типы клеток и вакцины.

Кроме того, многие лекарственные комбинации изучаются с новыми лекарственными средствами, дающими основания для дальнейших клинических испытаний при МРЛ — например, олапариб и ингибитор WEE1 AZD1775.

Ведущие зарубежные эксперты уверены, что на горизонте появляется реальная надежда для пациентов с мелкоклеточным раком легкого

Учитывая, что основные препараты для иммунотерапии, таргетной терапии и химиотерапии действуют на разные мишени и клетки (см. иллюстрацию), комбинированное лечение этими препаратами может привести к более значительным терапевтическим эффектам.

Однако успех этой стратегии потребует использования новых биомаркеров для отбора пациентов, которые с наибольшей вероятностью выиграют от такой стратегии.

Ведущие зарубежные эксперты уверены, что после нескольких десятилетий отрицательных испытаний и многообещающих, но неудачных стратегий, на горизонте появляется реальная надежда для пациентов с мелкоклеточным раком легкого.

Видео: исследования, стандарты и препараты для лечения мелкоклеточного рака легкого

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

зв’язок між раком і лікуванням безпліддя


Як пов’язані препарати для лікування безпліддя і ЕКО з раком молочної залози, яєчників ендометрія і іншими онкозахворюваннями – пропонуємо наукові факти і цифри.

Багато пар не можуть завагітніти і проходять тривалі курси лікування різними методами, в тому числі методом екстракорпорального запліднення (ЕКЗ).

Лікарські засоби, що викликають овуляцію, є одними з найбільш важливих препаратів, які використовуються в даний час для лікування безпліддя.

В останні роки було багато суперечок про зв’язок між лікуванням безпліддя і рак.

До теперішнього часу у вітчизняній літературі не було систематичного висвітлення цього питання.

Так як розуміння взаємозв’язку між допоміжними репродуктивними технологіями і раком має важливе значення, пропонуємо ознайомитися зі свіжими закордонними даними про лікування безпліддя, ЕКО і онкології.

У світі понад 50 мільйонів пар мають проблеми з фертильністю.

Все більше дітей народжуються з допомогою допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), що в основному спостерігається в країнах, що розвиваються. Після раку і серцево-судинних захворювань безпліддя – третя за частотою проблема зі здоров’ям в світі.

Зі збільшенням числа пар, які відкладають спроби народження дітей, поширеність безпліддя зростає. Лікування безпліддя є однією з найважливіших проблем в західних країнах, зачіпає всі аспекти життя і накладає економічний тягар на суспільство.

На ризик розвитку безпліддя впливають різні чинники, в тому числі фізіологічні, генетичні, екологічні, соціальні, інфекційні та аліментарні.

Допоміжні репродуктивні технології – одна з першочергових стратегій, що використовуються сьогодні для підвищення народжуваності серед безплідних пар.

ДРТ передбачає використання цілого ряду лікарських препаратів і методів.

Препарати, що індукують овуляцію – одна з найважливіших груп.

Вони впливають на яєчники шляхом зміни рівня естрогену, прогестерону і гонадотропіну. Ускладнення при прийомі цих препаратів включають синдром гіперстимуляції яєчників, остеопороз і несприятливі наслідки вагітності.

В останні роки відбувалися гострі дискусії про зв’язок ЕКО і онкології – в ширшому сенсі, між ліками, що викликають овуляцію, лікуванням безпліддя і рак.

Зміни активності ендогенних гормонів, що виникають після застосування цих препаратів, викликають побоювання з приводу безпеки нинішніх методів лікування.

Через зростаючу кількість безплідних пар і масового застосування препаратів дослідження довгострокових ефектів лікування безпліддя має величезне значення.

Дана стаття призначена для фахівців, яких цікавить об’єктивна інформація про можливі наслідки лікування безпліддя і результати досліджень. Якщо ви хочете відразу дізнатися висновки, без статистики або довгих наукових пояснень, рекомендуємо перейти до останнього розділу статті.

І пам’ятайте: зважувати користь і ризик будь-якого методу лікування необхідно за участю вашого лікаря!

Зв’язок між гормонами і раком

Як відомо, рак виникає в результаті розмноження мутованих клітин.

Отже, гормон і будь-який біологічний фактор, який стимулює ріст клітин, може вплинути на результат цього процесу, тобто на виникнення пухлини.

Зв’язок між гормонами і деякими видами раку, такими як рак молочної залози і рак ендометрія, добре відома науці і чітко задокументована.

Естроген, прогестерон і тестостерон – родинні стероїдні гормони, які синтезуються на основі холестерину в результаті серії біологічних реакцій.

Естроген, який є одним з найбільш важливих жіночих статевих гормонів, виробляється в яєчниках, корі надниркових залоз і плаценті. Цей гормон відповідає за розвиток репродуктивної системи і статевих ознак.

Якщо вірити результатам досліджень, вільний естрадіол і зв’язаний з альбуміном естрадіол асоціюються з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози і можуть сприяти прогресуванню метастатичного раку молочної залози.

Естроген може сприяти виникненню раку, впливаючи на процеси мітозу епітеліальних клітин. Підвищення мітотичної активності збільшує ймовірність мутації і пошкодження ДНК, гальмує механізм апоптозу, сприяє виживанню і поширенню злоякісних пухлин на ранніх стадіях.

Зарубіжні вчені обговорювали роль гонадотропінів у виникненні раку.

Високі рівні лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) піддають клітки організму впливу високих дох естрогену в певні моменти менструального циклу, що сприяє зростанню злоякісних пухлин.

З іншого боку, стимуляція синтезу мітогенних чинників зростання гонадотропинами може сприяти зростанню раку молочної залози. Відомо, що високий рівень гонадотропіну асоціюється з поганим прогнозом у жінок з цим захворюванням.

ЕКО, препарати для лікування безпліддя і окремі види раку

Чи можуть препарати від безпліддя в довгостроковій перспективі викликати рак?

Постараємося відповісти на це питання з наукової точки зору.

рак яєчників

Рак яєчників є рідкісним, але часто смертельним захворюванням, на яке припадає 3% всіх щорічних випадків раку у жінок.

Це складне, багатофакторне захворювання зазвичай діагностується на пізній стадії, оскільки ефективних методів скринінгу для раннього виявлення поки не існує.

Фактори ризику інвазивного раку яєчників – це нульпарность, безпліддя, пізня менопауза, сімейний анамнез і генетична схильність. При цьому чинники, що захищають від захворювання – це множинні вагітності, лактація і використання оральних контрацептивів.

Кожен з цих чинників повинен враховуватися при вивченні взаємозв’язку між раком яєчників і використанням препаратів для лікування безпліддя.

Безперервна овуляція, що викликає повторне ушкодження епітеліальної поверхні яєчників, лежить в основі «теорії безперервної овуляції». Відповідно до цієї теорії, чинники, що знижують частоту овуляції протягом життя, такі як множинні вагітності, одночасно знижують ризик раку яєчників.

І навпаки, використання препаратів для лікування безпліддя може підвищити ризик розвитку цього захворювання за рахунок стимуляції поліфоллікулярной овуляції.

Дана теорія була поставлена ​​під сумнів недавніми даними про те, що серозні пухлини яєчників можуть відбуватися з маткової труби, а не з самого яєчника.

Альтернативний механізм, що лежить в основі взаємозв’язку між лікуванням безпліддя і рак яєчників, пропонує «теорія підвищеного рівня гонадотропіну». У ньому записано, що підвищений рівень гонадотропіну на тлі прийому препаратів активізує епітеліальні клітини яєчників і викликає злоякісні зміни.

ЕКО, препарати для лікування безпліддя і окремі види раку

Інвазивний рак яєчників

Хоча дослідження, присвячені вивченню зв’язку між препаратами від безпліддя, ЕКО і інвазивним раком яєчників, показують неоднозначні результати, більшість експертів не відзначають значного збільшення захворюваності.

У 1990-х роках в двох дослідженнях було виявлено зв’язок між застосуванням препаратів і розвитком захворювання. Але ці роботи були обмежені конкретними характеристиками захворювання, такими як низька поширеність і пізній початок (після 60 років), дизайн досліджень був недосконалим, а результати не викликають довіри.

Останні дослідження і систематичні огляди не показують зв’язку між застосуванням препаратів від безпліддя і інвазивним раком яєчників при використанні субфертильна контрольної групи. У деяких дослідженнях, що виявляють таку зв’язок, в якості контролю використовувалася загальна популяція, а не субфертильна група.

Asante, Briton і співавтори не виявлено зв’язку між раком яєчників і лікуванням безпліддя при використанні субфертильна контрольної групи, навіть коли жінки пройшли більше чотирьох циклів ЕКЗ.

Великий інтерес представляє метааналіз дев’яти когортних досліджень, що включають 109 969 пацієнтів, в ході якого порівнювали ризик раку яєчників у жінок, які отримують лікування, з ризиком в безплідній контрольною групою і в загальній популяції.

Ризик раку яєчників у жінок, які отримують лікування, був вище в порівнянні з населенням в цілому (відносний ризик (ВР) 1,50, 95% ДІ 1,17-1,92), проте був аналогічний такому у безплідною контрольної групи (ОР 1 , 26, 95% ДІ 0,62-2,55).

Важливим є той факт, що жінки з низькою фертильністю мають спочатку підвищений ризик розвитку раку яєчників у порівнянні з загальною кількістю населення.

Це пояснює, чому когортне дослідження породіль показало, що ЕКЗ є істотним чинником ризику розвитку раку яєчників протягом 25 років спостереження (ОР 3,9, 95% ДІ 1,2-12,6), на основі тільки трьох випадків інвазивного раку яєчників після ЕКО.

У ряді пізніх досліджень зроблена спроба окремо стратифікована тип лікування безпліддя, використання ЕКО і введення гонадотропінів і / або кломіфену цитрату.

Автори, які спеціально вивчали жінок, які перенесли ЕКО, як правило, не виявляли підвищений ризик розвитку захворювання серед пацієнток.

Одне когортне дослідження 53 859 пацієнток, які перенесли ЕКО, не виявило зв’язку між інвазивним раком яєчників і лікуванням в порівнянні із загальною популяцією.

Як це не парадоксально, жінки після ЕКЗ рідше хворіли (СОР 0,78, 95% ДІ 0,73-0,83), хоча обмеженням дослідження був час спостереження за все 5 років.

Інша популяційне когортне дослідження жінок, які народили в Норвегії не виявило суттєвої зв’язку між ЕКО і ризиком розвитку раку яєчників (ОР: 1,56, 95% ДІ 0,94-2,60). Підвищений ризик спостерігався у пацієнток, які народили одну дитину.

Незважаючи на ці обнадійливі результати, два когортних дослідження показують, що у жінок, які не змогли завагітніти після терапії кломіфену цитратом, захворювання розвивається частіше. Це вимагає подальшого вивчення даної підгрупи жінок.

У двох недавніх дослідженнях оцінювався ризик розвитку раку яєчників у носії мутації BRCA, що піддаються лікуванню безпліддя, оскільки ця група високого ризику може з більшою ймовірністю пройти курси лікування з приводу збереження фертильності або зниженого овариального резерву.

Обидва дослідження невеликі за розміром, але обнадійливі.

Одне когортне дослідження 1073 носительок мутації BRCA, з яких 164 (15%) пацієнток отримували препарати, що не показує зв’язку між лікуванням безпліддя і рак яєчників, незалежно від методу.

Інше дослідження «випадок-контроль» з 941 парою носіїв мутації BRCA з діагнозом раку і без нього не виявило суттєвої зв’язку між застосуванням препаратів для лікування безпліддя і подальшим виникненням пухлин яєчників.

Прикордонні пухлини яєчників

Прикордонні пухлини яєчників (тобто новоутворення з низьким злоякісним потенціалом) представляють собою неінвазивні індолентних пухлини, які відрізняються від інвазивного раку тим, що мають чудовий прогноз з п’ятирічної виживання вище 95% і частіше зустрічаються у жінок репродуктивного віку.

Ці пухлини зустрічаються рідко, з частотою 1,8-4,8 на 100 000 жінок на рік.

На відміну від інвазивного раку яєчників, дослідження виявили більш стійкий зв’язок між прикордонними пухлинами яєчників і препаратами для лікування безпліддя.

Раннє когортне дослідження продемонструвало значимий зв’язок між прикордонними пухлинами яєчників у жінок, які отримували лікування безпліддя, і тими, хто не вдавався до ДРТ (СОР: 3,3, 95% ДІ 1,1-7,8), грунтуючись на 5 випадках захворювання .

Більші недавні дослідження з використанням контрольної групи продемонстрували аналогічні результати.

У голландському когортного дослідження 19 861 жінки після ЕКЗ в порівнянні з 6 604 жінками з безпліддям, був виявлений підвищений ризик прикордонних пухлин яєчників з урахуванням віку і фертильності (СОР: 1,79, 95% ДІ 1.16-2.56). Середній період спостереження склав 14,7 років.

Інша когортне дослідження виявило підвищений рівень прикордонного раку яєчників у жінок, які перенесли ЕКО, в порівнянні з контрольною групою (ОР 2,66, ДІ 1,2-5,04).

На відміну від інвазивного захворювання, прикордонні пухлини яєчників не пов’язані з ендометріозом або попередньої операцією.

Є й інші дані.

Недавнє дослідження за участю групи 95 545 голландських субфертильна жінок, включаючи 142 випадки прикордонних пухлин яєчників, не виявило зв’язку між захворюванням і використанням препаратів для лікування безпліддя (ОР 1,00, 95% ДІ 0,67-1,51). Результат був достовірним весь період спостереження.

Позитивна зв’язок між серозними прикордонними пухлинами яєчників і використанням прогестерону поки не має біологічного пояснення.

Хоча великі системні огляди показують суперечливі результати, можливий зв’язок між прикордонними пухлинами яєчників і ДРТ не можна ігнорувати.

На відміну від інвазивного раку яєчників, дослідження виявили більш стійкий зв'язок між прикордонними пухлинами яєчників і препаратами для лікування безпліддя

Незважаючи на можливу упередженість при спостереженні, більшість прикордонних пухлин яєчників були діагностовані через 7-9 років після лікування безпліддя. Це викликає стурбованість з приводу такого зв’язку, хоча абсолютний підвищений ризик захворювання надзвичайно малий, враховуючи рідкість цього захворювання.

рак ендометрія

Рак ендометрія – найбільш поширений рак жіночої репродуктивної системи і четвертий по частоті рак, що діагностується у жінок взагалі.

Фактори ризику раку ендометрія включають синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), ановуляторне безпліддя, ожиріння, вік, сімейний анамнез і прийом тамоксифену.

Рак ендометрія I типу є гормонозалежним, причому естроген призводить до розвитку захворювання, а прогестерон має захисну дію.

У кількох нових дослідженнях була вивчена взаємозв’язок між раком ендометрія і медикаментозним лікуванням, але вони обмежені невеликим розміром вибірки, коротким періодом спостереження і недосконалим дизайном.

У той час як деякі дослідження демонструють підвищений ризик розвитку раку ендометрія серед жінок, що використовують засоби для лікування безпліддя, більшість досліджень не виявили такого зв’язку.

Метааналіз 6 досліджень, що включають 776 224 пацієнта, не виявив підвищений ризик розвитку раку ендометрія в групах лікування і в порівнянні з жінками, які не отримували препаратів (ОР: 0,78, 95% ДІ 0,39-1,57).

Ці результати узгоджуються з іншими когортного дослідження. У них не виявлено значного підвищення ризику раку ендометрія у жінок, які користувалися ЕКО, або іншими допоміжними репродуктивними технологіями.

Недавнє когортне дослідження виявило підвищений ризик раку ендометрія у жінок, які отримують кломифена цитрат (ОР 2,91, 95% ДІ 1,87-4,53), але не у жінок, які перенесли ЕКО (ОР 1,62, 95% ДІ 0, 70-3,85) в порівнянні із загальною популяцією.

Це дослідження було обмежено відсутністю контролю за змішаними факторами.

Інша ретроспективне когортне дослідження 12 193 жінок, які обстежувалися з приводу безпліддя, не знайшло значущою зв’язку між використанням будь-якого лікування і ймовірністю розвитку раку ендометрія в майбутньому.

Наведені результати узгоджуються з мета-аналізом, який виявив підвищений ризик розвитку захворювання у жінок, які перенесли ЕКО, але тільки в порівнянні із загальною популяцією, а не групою субфертильна жінок.

Ці цифри говорять про важливість використання безплідних жінок в якості контролю для кращої адаптації до вже існуючих факторів ризику раку ендометрія, які можуть бути присутніми у безплідних жінок.

Рак шийки матки

Кілька досліджень, які оцінюють ризик розвитку раку шийки матки після ЕКЗ і застосування препаратів для лікування безпліддя, показують відсутність підвищеного ризику розвитку раку шийки матки у порівнянні із загальною популяцією і безплідними жінками.

Деякі роботи виявили захисний ефект ЕКО зі зниженням імовірності захворювання у пацієнток, які перенесли лікування за цією методикою. Правда, механізм цього явища неясний і, можливо, пов’язаний з поліпшенням доступу до медичної допомоги і більш частим скринінгом шийки матки у жінок.

Рак молочної залози

Рак молочної залози також входить до списку найбільш частих злоякісних новоутворень у жінок у всьому світі, вражаючи одну з восьми жінок.

Факторы, повышающие риск развития рака молочной железы, включают воздействие экзогенных половых стероидов и усиление действия эндогенных половых стероидов в результате раннего наступления менархе и поздней менопаузы с нульпарностью.

Лечение бесплодия временно вызывает надфизиологический уровень циркулирующих в крови половых стероидов и, теоретически, может увеличить риск рака молочной железы.

Но исследования, проведенные на сегодняшний день, не показали значимой взаимосвязи между раком молочной железы и лечением бесплодия. К сожалению, многие исследования страдают теми же недостатками, что и другие работы в области онкологии — непродолжительное наблюдение и сложный набор переменных.

В последних исследованиях не была доказана связь между раком молочной железы и медикаментозным лечением бесплодия при сравнении как с общей популяцией, так и с бесплодными группами контроля.

Заболевания щитовидной железы, включая рак, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, причем пик заболеваемости наблюдается в репродуктивном возрасте

Хотя два недавних исследования выявили связь лечения бесплодия с раком молочной железы, риск оказался незначительным. Когортное исследование 19 158 женщин, перенесших ЭКО, и 5 950 женщин, получающих другое лечение бесплодия, сравнивало заболеваемость раком молочной железы с общей популяцией за период наблюдения 21,1 года.

Повышенного риска развития рака молочной железы у пациентов с ЭКО по сравнению с общей популяцией не наблюдалось (ОР 1,01, 95% ДИ 0,93–1,09), как и при других методах лечения бесплодия (ОР 1,01, 95% ДИ 0,86–1,19).

Эти данные согласуются с метаанализом 8 когортных исследований, которые включали 1 554 332 женщины и 14 961 случай рака молочной железы, не обнаруживших повышенного риска рака молочной железы у пациентов с ЭКО по сравнению с общей популяцией (ОР 0,91, 95% ДИ 0,74–1,11) и бесплодными женщинами (ОР 1,02, 95% ДИ 0,88–1,18).

Помимо ЭКО, когортное исследование 12 193 бесплодных женщин, которое проводилось в течение 30 лет, не выявило повышенного риска рака молочной железы после приема цитрата кломифена (ОР 1,05, 95% ДИ 0,9–1,22) или гонадотропина (ОР 1,14, 95% ДИ 0,89–1,44).

Тем не менее, некоторые женщины более подвержены раку молочной железы после лечения бесплодия, особенно те, которые начинают такое лечение в молодом возрасте или получают большое количество курсов кломифена цитрата.

Рак щитовидной железы

Заболевания щитовидной железы, включая рак, чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, причем пик заболеваемости наблюдается в репродуктивном возрасте.

Присутствие рецепторов эстрогена при раке щитовидной железы указывает на действие половых стероидов при этом заболевании.

С ростом заболеваемости раком щитовидной железы в развитых странах благодаря улучшению эпиднадзора и диагностического скрининга, в нескольких исследованиях была обнаружена связь между препаратами для лечения бесплодия и раком щитовидной железы.

В ретроспективной когорте из 8 422 женщин, которые обследовались по поводу бесплодия, ни кломифена цитрат (ОР 1,42, 95% ДИ 0,5–3,7), ни гонадотропин (ОР 1,1; 95% ДИ 0,2–4,9) не ассоциировались с раков щитовидной железы (ОР 1,42; 95% ДИ 0,5–3,7).

Возможно, что использование кломифена цитрата могло оказать более сильное влияние на риск рака щитовидной железы среди женщин, которые остаются нерожавшими (ОР 4,23; 95% ДИ 1,0–17,1), хотя в 6 из 18 случаев рака щитовидной железы в этом исследовании отсутствовали данные о результатах лечения бесплодия.

Другое ретроспективное когортное исследование показало незначительное увеличение риска рака щитовидной железы с использованием цитрата кломифена (ОР 1,57; 95% ДИ 0,89–2,75), основываясь на 55 случаях заболевания в когорте из 9 892 женщин.

Риск рака щитовидной железы был наибольшим среди тех женщин (ОР 1,96; 95% ДИ 0,92–4,17), которые получали >2250 мг цитрата кломифена, хотя введение гонадотропина не было связано с повышенным риском любого из видов рака (ОР 1,16; 95% ДИ 0,52–2,58).

Однако датская когорта из 54 362 женщин с бесплодием показала связь между использованием препаратов для лечения бесплодия и раком щитовидной железы, в которых лечение кломифена цитратом увеличивало риск, основываясь на 29 зарегистрированных случаях заболевания (ОР 2,29; 95% ДИ 1,08–4,82).

Этот риск был, в первую очередь, связан с использованием кломифена цитрата у рожениц.

Повышенный риск рака щитовидной железы не обнаружен после приема гонадотропина (ОР 1,43; 95% ДИ 0,54–3,83), но наблюдался после применения прогестерона (ОР 10,14; 95% ДИ 1,93–53,34), хотя случаев заболевания зарегистрировано всего лишь два.

Колоректальный рак

В крупном когортном исследовании прием кломифена цитрата не увеличивал риск рака толстой кишки (ОР 0,83; 95% ДИ 0,4–1,9).

Кроме того, в ретроспективном когортном исследовании 9 892 женщин, в ходе которого на протяжении 30 лет был зарегистрирован 91 случай колоректального рака, прием кломифена цитрата не был связан с риском заболевания (ОР 0,82; 95% ДИ, 0,52–1,30).

Другое недавнее когортное исследование в Нидерландах оценивало риск колоректального рака у 19 158 женщин, перенесших стимуляцию яичников для ЭКО, на фоне тех пациенток, которые получали другие методы лечения бесплодия, или общей популяции.

В общей сложности 109 случаев колоректального рака наблюдались после наблюдения на протяжении 21 года. В группе ЭКО не отмечено повышенного риска по сравнению с общей популяцией (ОР 1,00; 95% ДИ 0,80–1,23), однако был повышенн риск по сравнению с женщинами, получающими другие методы лечения (ОР 1,80; 95% ДИ 1,10–2,94).

Учитывая результаты исследований, рассматривавших возникновение меланомы после лечения бесплодия, большинство не показали повышенный риск этого заболевания

Меланома

Учитывая результаты исследований, рассматривавших возникновение меланомы после лечения бесплодия, большинство не показали повышенный риск этого заболевания.

Одно ретроспективное когортное исследование в Австралии выявило, что у женщин, родивщих после ЭКО, повышена частота инвазивной меланомы по сравнению с женщинами, которые не смогли забеременеть после ЭКО, на основании 139 случаев инвазивной меланомы (ОР 3,61; 95% ДИ 1,79-7,26) , Тем не менее, не было повышенного риска у женщин, получающих другое лечение бесплодия (ОР 1,39; 95% ДИ 0,88–2,20).

В другом исследовании лечение бесплодия не было связано с меланомой, за исключением применения гонадотропинов или гонадотропин-рилизинг-гормона у рожениц.

Наконец, использование цитрата кломифена было связано с повышенным риском развития меланомы в некоторых, но не во всех научных исследованиях.

Неходжкинская лимфома

Индукция овуляции связана с риском неходжкинской лимфомы, и этот риск более выражен у первородящих женщин, а также в первые 5 лет после родов (ОР 2,63, 95% ДИ: 1,02, 6,82).

Заключение

Сегодня растет использование препаратов для лечения бесплодия, вызывающих стимуляцию овуляции и стимуляцию яичников для экстракорпорального оплодотворения. Вопрос о связи ЭКО и онкологии остается недостаточно освещенным в научной литературе.

Приблизительно 9% населения испытывают бесплодие, и все большее число людей обращаются к вспомогательным репродуктивным технологиям.

Существуют обоснованные опасения относительно долгосрочных последствий препаратов для лечения бесплодия, поскольку все они способны вызывать множественную овуляцию и изменять стероидогенез.

Некоторые виды рака, включая опухоли женских репродуктивных органов и рак молочной железы, являются гормонозависимыми. Это предлагает особый физиологический механизм, лежащий в основе возможной связи между ЭКО и риском развития рака.

Ключевые результаты современных исследований:

• Данные о связи между препаратами для лечения бесплодия и раком ограничены и поступают, главным образом, из ненадежных исследований типа «случай-контроль» с серьезными методологическими недостатками.

• Бесплодие само по себе является фактором риска нескольких онкологических заболеваний у женщин, включая рак молочной железы, эндометрия и инвазивный рак яичников. Но информации недостаточно, чтобы предположить значимую связь между препаратами для лечения бесплодия и этими видами рака.

• Несколько крупных исследований показали незначительно повышенный риск развития пограничных опухолей яичников, но абсолютный риск невелик, а эти индолентные опухоли имеют благоприятный прогноз.

• На сегодняшний день не доказана связь между приемом препаратов от бесплодия и развитием рака шейки матки, щитовидной железы и толстой кишки или меланомы.

• Необходимы дополнительные исследования с более длительным периодом наблюдения, чтобы определить, имеют ли уникальные подгруппы женщин повышенный риск развития рака после лечения бесплодия.

В целом, ЭКО и другие вспомогательные репродуктивные технологии можно считать относительно безопасными в плане возможного развития онкологических заболеваний.

Видео: вызывает ли ЭКО рак? Мнение врача

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

види, показання та принципи дії


В даний час променева терапія раку призначається майже половині онкохворих: розглянемо види радіотерапії, показання та біологічні аспекти лікування.

В останні роки досягнуто значного прогресу в розумінні механізмів розвитку, способів діагностики та лікування онкологічних захворювань.

З ростом захворюваності онкологія продовжує залишатися головною медичною проблемою XXI століття.

Сучасні методи лікування включають хірургічне видалення пухлин, променеву терапію, хіміотерапію, імунотерапію, таргетной і гормональну терапію.

Променева терапія, яку отримують 50% онкологічних хворих, залишається найважливішим компонентом лікування раку в світі.

За оцінками британських експертів, вона забезпечує в середньому 40% сумарної клінічної ефективності.

Мета променевої терапії – позбавити ракові клітини їх потенціалу розмноження.

Минуло понад 100 років з тих пір, як Марія Кюрі одержала другу Нобелівську премію за дослідження радію. За цей вік постійний прогрес в радіотерапії та розумінні біології пухлин сприяв багаторазового збільшення виживаності онкохворих та мінімізації побічних ефектів лікування.

Стрімкий прогрес обумовлений досягненнями в галузі медичної візуалізації, комп’ютеризованих систем планування і апаратів для радіотерапії.

У цій статті ми обговоримо принципи, різновиди та показання до променевої терапії.

Принципи дії променевої терапії

Радіація – це фізичний агент, який використовується для знищення ракових клітин.

Іонізуюче випромінювання отримало таку назву, тому що воно формує іони (електрично заряджені частинки) і виділяє енергію в клітинах тканин, через які проходить. Ця депонированная енергія може вбити ракові клітини або викликати генетичні зміни, що призводять до їх подальшої загибелі.

Високоенергетичне випромінювання ушкоджує генетичний матеріал клітин (дезоксирибонуклеїнової кислоти, ДНК) і блокує їх здатність ділитися.

Але радіація пошкоджує як нормальні, так і ракові клітини.

Тому мета променевої терапії в тому, щоб максимізувати дозу опромінення аномальних клітин, зводячи до мінімуму вплив на здорові клітини, які примикають безпосередньо до пухлини або перебувають на шляху іонізуючих променів.

Нормальні клітини можуть відновлюватися швидше ракових і здатні зберігати нормальний функціональний статус після перенесеного опромінення.

Ракові клітини набагато більш чутливі до іонізуючого випромінювання, а їх внутрішні механізми гірше справляються з відновленням ушкоджень генетичного матеріалу.

Радіотерапія може з успіхом застосовуватися як в куратівной терапії (з метою лікування раку), так і в паліативної терапії (для полегшення симптомів, викликаних захворюванням).

Для підвищення ефективності лікування були розроблені комбіновані стратегії, які б поєднували опромінення з хірургічними методами, хіміотерапією і імунотерапії.

При використанні до операції (неоад’ювантна терапія) опромінення буде направлено на зменшення пухлини.

При використанні після операції (ад’ювантна терапія) опромінення зруйнує мікроскопічні резидуальних пухлинні клітини, що залишилися після хірургічного втручання.

Принципи дії променевої терапії

Основні показання до променевої терапії

Добре відомо, що пухлини відрізняються по чутливості до опромінення.

Основні показання до променевої терапії раку перераховані нижче.

Види раку, які на ранніх стадіях виліковуються лише променевою терапією:

• Плоскоклітинний рак шкіри
• Базальноклітинний рак шкіри
• Рак передміхурової залози
• Ходжкінской і неходжкінських лімфом
• Недрібноклітинний рак легенів
• Рак голови і шиї
• Рак шийки матки.

Види раку, які виліковуються променевою терапією в комбінації з іншими методами:

• Саркоми м’яких тканин
• Рак молочної залози
• Рак прямої кишки і анального каналу
• Місцево-поширений рак шийки матки
• Місцево-поширений рак голови і шиї
• Лімфоми на пізніх стадіях
• Рак сечового міхура
• Рак ендометрія
• Рак мозку.

Існує безліч інших захворювань, при яких радіотерапія може принести клінічну користь. В даний час цей список розширюється завдяки впровадженню більш ефективних комбінованих схем лікування.

Види променевої терапії раку

Існує два принципово відмінних способи доставки радіації в область локалізації пухлини – внутрішня і зовнішня променева терапія.

Зовнішня променева терапія діє ззовні тіла, направляючи високоенергетичні промені (фотони, протони або частки випромінювання) в пухлинну тканину. Це найбільш простий і часто використовуваний спосіб в реальній клінічній практиці.

Внутрішня променева терапія, або брахітерапії, ґрунтується на доставці радіоактивних джерел, які запечатують в катетери або зерна, що доставляються безпосередньо в пухлину. Брахітерапії широко застосовують в лікуванні гінекологічних пухлин і злоякісних новоутворень передміхурової залози.

Мета будь-якої радіотерапії полягає в тому, щоб доставити якомога більшу дозу в пухлині, зберігаючи здорові тканини. Технічні досягнення, включаючи нові способи отримання зображень, більш потужні комп’ютери, програмне забезпечення та вдосконалені лінійні прискорювачі, допомагають досягти цього.

Фракціонована променева терапія

Променева терапія, яка виконується під фракціонованому режимі, заснована на відмінності радиобиологических властивостей пухлинних і нормальних клітин.

Це режим, при якому виживання здорових клітин забезпечується шляхом більш щадного, сублетальлними впливу кількох малих доз радіації.

Нормальні клітини організму діляться відносно повільно в порівнянні з швидко проліферуючими пухлинними клітинами, а тому вони мають більше часу для відновлення пошкоджень ДНК перед реплікацією.

Види променевої терапії раку

Найперші спостереження ефектів фракционированной променевої терапії відносяться ще до 1920-х років. Після тривалих досліджень запропоновані схеми радіотерапії з різними дозами, кількістю сеансів і загальному часом лікування.

Сучасні режими засновані на вдосконаленій лінійно-квадратичної формулою, яка враховує тимчасові і дозові фактори для різних типів пухлин і нормальних тканин людського організму.

Типовий режим променевої терапії в даний час складається з щоденних фракцій з дозами від 1,5 до 3 Гр, що призначаються протягом декількох тижнів.

3D-конформная променева терапія (3D-CRT)

2D-променева терапія з використанням прямокутних полів на основі рентгенівської візуалізації була замінена 3D-променевою терапією на основі даних КТ. 3D-CRT дозволяє точно локалізувати пухлину і життєво важливі структури здорових органів для оптимального розміщення променя і екранування.

Суть в тому, щоб доставити випромінювання в загальний обсяг пухлини (GTV) з запасом для мікроскопічного розширення пухлини – це називається клінічним цільовим обсягом опромінення (CTV). При цьому слід враховувати невизначеності від руху тіла і зміни налаштувань – це називається плановим цільовим обсягом (PTV).

Променева терапія з модуляцією інтенсивності (IMRT)

IMRT дозволяє лікарю задавати області опромінення неправильної форми, які відповідають геометрії пухлини, одночасно огинаючи розташовані поруч органи.

Променева терапія з модуляцією інтенсивності вимагає двох компонентів:

• Програмне забезпечення для зворотного планування
• Керована комп’ютером модуляція інтенсивності декількох пучків.

В даний час IMRT доступна в більшості клінічних центрів світу, які обладнані лінійними прискорювачами зі статичними або ж динамічними багатолистові коліматорами або томотерапевтіческімі апаратами.

Це дозволило поліпшити терапевтичне співвідношення для декількох типів пухлин, розташованих в різних частинах тіла. IMRT особливо ефективна при раку голови і шиї, гінекологічному раку, а також при раку передміхурової залози.

Променева терапія з візуальним контролем (IGRT)

У міру того, як кордони опромінення стають тонкими і конформними, ризик пропустити пухлину через рух органу і змін в налаштуваннях апарата стає все вище.

Коли критично важливі структури знаходяться близько до пухлини, незначна помилка в положенні тіла може призвести до випадкового опромінення нормальних органів.

IGRT дозволяє виявляти такі помилки за інформацією, отриманою за допомогою візуалізації безпосередньо перед сеансом опромінення. Одне з джерел даних – щоденні КТ-дослідження з конічним променем перед кожним сеансом.

Підвищена точність уможливила суттєве підвищення дози опромінення і поліпшення терапевтичного співвідношення для раку голови і шиї і раку передміхурової залози і ряду інших злоякісних новоутворень.

Стереотаксическая радіотерапія (SBRT)

Вищевказані технологічні досягнення призвели до розробки методу SBRT, який з високою точністю доставляє високі індивідуальні дози опромінення всього за кілька фракцій, дозволяючи видаляти невеликі, чітко окреслені первинні або олігометастатіческіе пухлини в будь-якому місці тіла.

Через високу дози опромінення будь-яка тканина, безпосередньо прилегла до пухлин, потенційно може бути пошкоджена. Але, оскільки обсяг нормальної тканини в області високих доз невеликий, клінічно значуща токсичність мінімальна.

Цей вид променевої терапії показав відмінні результати в лікуванні недрібноклітинного раку легені на ранній стадії у пацієнтів, що не підходять для хірургічного втручання.

SBRT добре підходить для лікування раку передміхурової залози, пухлин голови та шиї, печінково-клітинного раку, раку нирки, раку підшлункової залози і пухлин ЦНС.

Типи випромінювання: рентгенівські і гамма-промені

Рентгенівські промені і гамма-промені, широко використовувані в клінічній практиці, є розрідженим іонізуючим випромінюванням. Все це електромагнітні промені з низькою лінійною передачею енергії, що складаються з безмассових частинок (фотони).

Типи випромінювання: рентгенівські і гамма-промені

Рентгенівські промені генеруються пристроєм, який збуджує електрони (наприклад, електронно-променеві трубки і лінійні прискорювачі), а гамма-промені виникають в результаті розпаду радіоактивних речовин (наприклад, кобальту-60, радію і цезію).

Електрони, протони і нейтрони

Електронні промені найчастіше використовуються в променевій терапії.

Вони особливо корисні для лікування пухлин поблизу поверхні тіла, оскільки не проникають досить глибоко в біологічні об’єкти.

Зовнішня променева терапія також здійснюється з важкими частинками:

• нейтрони, які генеруються нейтронними генераторами і циклотронами;
• протони, створювані циклотронами і синхротронами;
• важкі іони (гелій, вуглець, азот, аргон, неон), що виробляються синхроциклотрон і синхротронами.

протонні пучки – відносно нова форма випромінювання, яка застосовується в онкології. Протонна терапія раку пропонує кращий розподіл дози завдяки унікальному профілю поглинання в тканинах, відомому як пік Брегга.

Суть цього явища полягає в тому, що протони викидають максимальну руйнівну енергію на строго певній глибині всередині пухлини, зводячи до мінімуму пошкодження здорових тканин уздовж їх шляху.

Нейтронні пучки генеруються всередині нейтронних генераторів після відхилення протонних пучків до мети. Вони мають високий показник лінійної передачі енергії (ЛПЕ), і можуть викликати більшу пошкодження ДНК, ніж фотони.

Обмеження терапії нейтронами пов’язані, головним чином, зі складністю генерації нейтронних частинок, а також з будівництвом прискорювачів відповідного типу.

Радіотерапія важкими зарядженими частинками відрізняється тим, що частинки мають більш високі значення ЛПЕ і високу біологічну ефективність. Отже, важкі частинки можуть бути більш ефективними при радіорезистентних онкологічних захворюваннях, таких як саркома, меланома і глиобластома.

Устаткування для радіотерапії важкими зарядженими частинками значно дорожче, ніж для опромінення фотонами (рентгенівськими та гамма-променями).

Однак потенційна ефективність цього методу підтримує підвищений інтерес дослідників. Зниження вартості циклотронів, ймовірно, призведе до більш широкого використання протонів і важких частинок в майбутньому.

Біологічні аспекти променевої терапії

Біологічна ефективність радіотерапії раку (знищення клітин) залежить від значення лінійного перенесення енергії, сумарної дози, фракціонування, а також радиочувствительности клітин або тканин-мішеней.

Випромінювання з низькою ЛПЕ доставляє відносно невелика кількість енергії, в той час як випромінювання з високою ЛПЕ доставляє в клітини раку вищу енергію.

Хоча опромінення спрямовано на знищення пухлинної клітини, незлоякісні нормальні тканини, що оточують пухлину, також пошкоджуються радіацією.

Метою променевої терапії є максимізація дози для пухлинних клітин при мінімально можливий вплив на нормальні здорові клітини.

Біологічна дія радіотерапії може бути прямим або непрямим:

• Пряма дія: опромінення – пошкодження ДНК – клітинна смерть.
• Непряме дію: опромінення – вивільнення вільних радикалів – окисне пошкодження ДНК – клітинна смерть.

Таким чином, радіація може або безпосередньо дестабілізувати генетичний матеріал ракових клітин, або ініціювати пошкодження ДНК вільними радикалами в результаті іонізації і збудження водного компонента клітин.

Дволанцюжкові розриви ДНК є непоправними і більш небезпечними для клітини, ніж одноцепочечниє розриви ДНК. Це фатальне ушкодження, як для більшої частини ракових клітин, так і для оточуючих пухлина нормальних клітин.

Основна мета променевої терапії – позбавити ракові клітини потенціалу розмноження з наступною загибеллю. Клітини, ДНК яких пошкоджена без можливості відновлення (репарації), перестають ділитися і незабаром гинуть.

Однак механізми клітинної смерті при променевої терапії є складними, різноманітними і не до кінця вивченими на молекулярному рівні.

Визначення варіанту радіаційно-індукованої загибелі клітин та інших задіяних механізмів важливо для поліпшення результатів радіотерапії.

Біологічні аспекти променевої терапії

Варіанти загибелі клітин при опроміненні

Променева терапія, як і більшість типів протипухлинного лікування, досягає терапевтичного ефекту шляхом індукції загибелі клітин.

При цьому ракові клітини гинуть не відразу. Потрібні години, дні і тижні лікування, перш ніж вони починають вмирати, після чого процес руйнування пухлини триває протягом тижнів або навіть місяців після закінчення курсу.

Варіанти загибелі ракових клітин під впливом радіації:

апоптоз

Запрограмована загибель клітин, або апоптоз, є основним механізмом руйнування пухлини при радіотерапії.

Апоптоз характеризується зменшенням клітин і утворенням апоптотичних тел. Мітохондрії грають провідну роль в цьому процесі. Апоптоз клітин супроводжує блеббінг клітинної мембрани з фрагментацією ДНК.

Індукція апоптозу в ракових клітинах відіграє ключову роль в променевої терапії.

мітотична катастрофа

Загибель клітин цього типу відбувається під час або після аберантного мітозу (поділу клітин), і викликається неправильної сегрегацією хромосом, що призводить до утворення гігантських клітин з аберрантной ядерної морфологією і множинними ядрами.

Клітини мають одне або кілька ядер. Після опромінення загибель солідних пухлинних клітин відбувається в результаті аберантних митотических подій.

Вищевказані два типи загибелі клітин складають основу біологічної дії, викликаного іонізуючим випромінюванням.

некроз пухлини

При некрозі ракові клітини набухають з руйнуванням клітинної мембрани.

Клітини мають атипову форму ядер з вакуолізацією, неконденсоване хроматином і дезінтегрованих клітинними органелами. Вони характеризуються мітохондріальних набуханием і розривом плазматичноїмембрани з подальшою втратою внутрішньоклітинного вмісту.

Після променевої терапії некроз спостерігається рідше, але зустрічається в деяких експериментальних ракових клітинних лініях або тканинах.

клітинне старіння

Старінням називають постійну і необоротну втрати здатності клітин до поділу. Старіючі клітини життєздатні, але не діляться, перестають синтезувати ДНК, збільшуються в розмірах і сплющуються, в них підвищується гранулярность.

Сообщалось, что старение наблюдается в раковых клетках после выраженного клеточного стресса. Это может происходить в результате повреждения ДНК, вызванного радиационным излучением. Позже клетки умирают, главным образом, в результате апоптоза.

Аутофагия

Это явление описано относительно недавно. Аутофагия представляет собой вариант гибели клеток в ответ на облучение. Аутофагия — генетически регулируемая запрограммированная гибель клеток, при которой клетка переваривает сама себя.

Данный процесс задействует аутофагический / лизосомальный компартмент. Он характеризуется образованием двойных мембранных вакуолей в цитоплазме, которые изолируют органеллы, конденсированный ядерный хроматин и рибосомы.

Сообщалось, что разные гены и внутриклеточные пути (р53, каспазы, ФНО-альфа, mTOR) участвуют в различных вариантах радиационно-индуцированной гибели раковых клеток.

Тем не менее, исследователям многое еще предстоит понять в отношении путей гибели клеток, которые вызывают онкогенез и устойчивость к радиотерапии.

В последние годы быстро растет объем знаний о внутренних молекулярных путях, участвующих в гибели клеток после облучения.

Особый интерес представляют механизмы ответа и восстановления повреждений ДНК, внутриклеточной передачи сигналов в ответ на однократное или же фракционированное излучение, а также воздействия облучения на микроокружение опухоли.

Новые достижения в секвенировании генома открывают более широкие молекулярно-направленные стратегии лучевой терапии рака в следующем десятилетии.

Видео: этапы лучевой терапии при онкологии

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

принципи, ефективність і побічні ефекти


Використання магнітної гіпертермії для лікування раку мозку, особливо мультиформної гліобластоми – це нове слово у світовій нейроонкології.

Гіпертермічна терапія (ГТ) – це вплив на область тіла підвищених температур для досягнення терапевтичного ефекту.

Протипухлинні властивості гіпертермії давно вивчаються американськими і німецькими фахівцями.

За більш ніж столітню історію ГТ були розроблені різні методи локальної гіпертермії, включаючи вплив радіочастот, ультразвуку, мікрохвильового випромінювання, лазерних і магнітних наночастинок (МНЧ).

Використання МНЧ для локального підвищення температури відомо як магнітно-гипертермическая терапія (МГТ), або магнітна гіпертермія. Цей метод вперше був випробуваний для лікування раку в 1957 році.

Однак, незважаючи на пізніші досягнення, МГТ досі не стала частиною стандартного лікування раку мозку або інших солідних пухлин.

Певні проблеми, серед яких точна термометрія в масі пухлини і точне нагрівання, перешкоджають її широкому застосуванню в якості стандартного лікування.

Незважаючи на існуючі обмеження, гіпертермія приваблива в плані лікування мультиформної гліобластоми (ГБМ), найбільш частого і агресивного первинного раку мозку у дорослих, який погано піддається традиційній терапії.

У цій статті ми обговоримо застосування магнітної гіпертермії для лікування гліобластоми, терапевтичну ефективність, технічні аспекти, а також основні експериментальні дані та клінічні результати.

Що таке глиобластома?

Мультиформної гліобластоми – це руйнівна різновид раку мозку, яка визнана найбільш небезпечною і трудноизлечимой відповідно до статистики Всесвітньої організацією охорони здоров’я.

На частку цього захворювання припадає 12-15% всіх новоутворень головного мозку, з захворюваністю 2-3 випадки на 100 тисяч.

Стандартне лікування гліобластоми починається з максимальною хірургічної резекції пухлини, продовжуючись комбінацією променевої терапії плюс хіміотерапії цитостатиками з подальшим переходом на хіміотерапію до моменту рецидиву.

Пухлина майже завжди рецидивує локально через інфільтрації ракових клітин, які виходять за межі пухлинної маси. Клітини «приховані» за межами пухлини, візуалізіруемой під час магнітно-резонансної томографії (МРТ). Їх майже неможливо видалити, оскільки вони розташовані серед здорових клітин.

Медіанна виживаність після хірургічної резекції з подальшим опроміненням і хіміотерапією (темозоломід) становить 14,6 місяця, а медіанна виживання пацієнтів без прогресування хвороби – всього 6,9 місяці. 2-річна і 5-річна виживаність складають 26,5% і 9,8% відповідно.

Відомо, що инфильтрирующие ракові клітини стійкі як до хіміотерапії, так і до променевої терапії. Тому рецидивирующая глиобластома малосприйнятливими до лікування. Медіана виживання після першого рецидиву пухлини становить 6 місяців.

Через инфильтративного характеру ГБМ і відсутності довгострокових і ефективних методів лікування в даний час терміново необхідні нові підходи до терапії.

Останнім часом з метою досягнення максимально безпечною резекції пухлини при хірургічному лікуванні пацієнтів з гліобластомою запропонована хірургічна операція з флуоресценцією з використанням 5-аминолевулиновой кислоти (5-ALA).

5-ALA – перший в світі флуоресцентний агент, схвалений Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США для поліпшення візуалізації злоякісної тканини під час операції з приводу ГБМ.

Що таке гипертермическая терапія?

Гіпертермічна терапія визначається як метод лікування, при якому температура в локальній області тіла збільшується для досягнення терапевтичного ефекту.

Що таке гипертермическая терапія?

Метою ГТ при лікуванні раку є досягнення мінімальної ефективної температури для більш ніж 90% опромінюється ділянки тканини. Загальна доставляються енергія вимірюється за допомогою загальноприйнятого показника, для якого тривалість дії співвідноситься з базовою ефективної температурою 43 ° C (CEM43).

Під час локальної гіпертермії температура ядра тіла не збільшується в тій же мірі, що і температура в нагрівається тканини – на відміну від системної гіпертермії і лихоманки.

Підвищення локальної температури до значень між 40 і 44 ° C є достатнім для негативного впливу на ріст ракових клітин. Комбінування гіпертермії з променевою і хіміотерапією досить добре описано в медичній літературі.

Повідомлялося, що помірна гіпертермія (45 ° C) викликає апоптоз (загибель клітин) в клітинній лінії гліобластоми людини, а також в моделі гліоми у мишей.

Крім того, in vitro продемонстровано, що температурно-залежна індукція апоптозу виникає, коли множинні клітинні лінії гліоми піддавалися впливу ряду факторів вираженої гіпертермії (43-47 ° C).

Білки теплового шоку (HSP) відіграють життєво важливу роль в стійкості ракових клітин до гипертермической терапії. Здорові і ракові клітинні білки теплового шоку беруть участь в клітинному відповіді на пошкодження ДНК при променевої терапії.

HSP27, 70, 72 і 90 ідентифіковані як ключові білки, які конститутивно сверхекспрессіруются в клітинах раку мозку і інших злоякісних пухлинах.

Нові імунотерапевтичні агенти (вакцини) використовують надекспресія HSP, активуючи імунну систему для специфічного впливу на ракові клітини.

Важливо відзначити, що гіпертермія – це потенційний хемосенсібілізатор, що збільшує чутливість ракових клітин до хіміотерапії.

Існує кілька можливих механізмів ГТ-індукованої хемосенсібілізаціі:

• Короткочасне порушення гематоенцефалічного бар’єру
• Посилення кровотоку, яке супроводжує умови гіпертермії
• Втручання в механізми клітинної репарації ДНК
• Викликане теплом пошкодження АТФ-зв’язуючих молекул.

Відомо, що гіпертермія при раку мозку викликає зміни метаболізму ліків в пухлинних клітинах і порушення здатності підтримувати апоптотичні механізми.

ГТ також грає важливу роль в радіосенсибілізації, впливаючи на етап відновлення ексцизію після індукованого опроміненням пошкодження ДНК, пригнічуючи сигнальний шлях протеїнкінази В (AKT) і перешкоджаючи взаємодії між пошкодженої ДНК і клітинними механізмами репарації.

Клітини, які зазвичай стійкі до променевої терапії, такі як гіпоксичні клітини або клітини з плато-фазою, є більш сприйнятливими до гипертермической терапії.

Локальна гіпертермія, мабуть, більш ефективна для лікування гліобластоми завдяки фокусуванні на пухлини. Даний підхід також відрізняється меншим ризиком побічних ефектів у порівнянні з системної гіпертермією.

Принципи магнітної гіпертермії раку мозку

Магнітно-гипертермическая терапія (МГТ) вперше була використана в 1957 році для лікування раку, метастатичного в лімфатичні вузли.

Вона грунтувалася на принципах локальної гіпертермії при впливі змінного магнітного поля (ЗМП) на мікроскопічні магнітні частинки для генерації тепла.

При магнітної гіпертермії тепло виробляється після локального осадження частинок і подальшого застосування зовнішнього змінного магнітного поля з джерела, яке розташоване за межами тіла пацієнта.

Загалом, будь-які магнітні матеріали можуть генерувати тепло, коли вони піддаються впливу ЗМП. Теплопродуктивність залежить від властивостей магнітного матеріалу і параметрів магнітного поля. Магнітні наночастинки також можуть генерувати значну кількість тепла під впливом ЗМП.

Для магнітних наноструктурованих матеріалів ефективність нагрівання заснована на більш складному взаємозв’язку між власними нестаціонарними процесами релаксації магнітних моментів наночастинок і параметрами осціллірущего поля.

З часів її появи магнітна гіпертермія використовувалася для лікування багатьох видів раку, включаючи пухлини легенів, молочної залози, передміхурової залози, головного мозку, хребта, голови та шиї, підшлункової залози і печінки.

Найбільш ранні результати застосування МГТ в моделі гліоми у тварин були опубліковані в 1997 році. У цьому дослідженні автори імплантували щурам клітини пухлини, після чого піддавали двом-трьом 60-хвилинним сеансів магнітної терапії з інтервалом 12 годин. У більшості тварин гліома повністю регресувати.

В Європейському Союзі МГТ була схвалена в 2012 році в якості ад’ювантної терапії рецидивуючої мультиформної гліобластоми в поєднанні з променевою терапією.

Ілюстрація: МГТ злоякісної пухлини головного мозку

Ілюстрація: МГТ злоякісної пухлини головного мозку.

Після доставки магнітних наночастинок до ураженої ділянки голова пацієнта поміщається в генераторі змінного магнітного поля.

Тепло генерується МНП (маленькі сфери) в основному за рахунок втрат від магнітного гистерезиса. Доставка наночастинок з посиленою конвекцією веде до досягнення високої концентрації останніх всередині і навколо пухлини.

Поглинання МНП пухлинними клітинами (великі структури з темним центром) і макрофагами (не відображені на ілюстрації) призводить до значного посилення відповіді клітин на тепло.

Нагрівання магнітних наночастинок і теплове моделювання

Ефективність магнітної гіпертермії залежить від доставки відповідної теплової дози. Найнижча теплова доза, яка доставляється в пухлинну область, визначає загальний відповідь на лікування. При низькій потужності локалізоване розподіл магнітних наночастинок дає більш виражений протипухлинний ефект в порівнянні з рівномірним розподілом в тканинах організму.

Зворотна залежність між розподілом магнітних наночастинок і протипухлинним ефектом МГТ має місце при використанні високої потужності.

Для будь-яких наночастинок теплове моделювання має вирішальне значення для розуміння ефективності нагріву на клітинному рівні. Для прогнозування температурних профілів під час локальної гіпертермії може використовуватися рівняння переносу біонагрева Пеннеса (BHTE).

Незважаючи на розробку більш точних моделей прогнозування, BHTE все ще може застосовуватися практично в кожному випадку теплового моделювання.

У цьому рівнянні напруженість магнітного поля, частота, фонова температура, передбачувана середня перфузия, концентрація МНЧ і розподіл в тканини-мішені дають енергетичний коефіцієнт, який потім використовується для оцінки поглинання потужності і розподілу температури в пухлинної тканини.

В ході клінічного застосування магнітної гіпертермії для лікування раку повинні забезпечуватися високі стандарти безпеки шляхом комп’ютерного планування.

В наші дні провідні західні клініки, практикуючі МГТ, використовують спеціальне програмне забезпечення для накладання даних МРТ до введення магнітних наночастинок на результати комп’ютерної томографії після введення частинок з метою точного визначення розподілу в тканинах головного мозку.

Потім програмне забезпечення дозволяє розрахувати очікуване розподіл тепла в мозку при різних амплітудах магнітного поля.

В ході недавнього дослідження Stigliano і співавтори вивчали електромагнітні та теплові моделі, щоб передбачити розподіл теплової енергії в пухлини під час терапії.

Їх роботи показали, що на ефективність МГТ впливають такі чинники:

• Щільність пухлинної тканини
• Питома теплоємність і теплопровідність
• Швидкість метаболічного тепловиділення.

Точне планування дозволить створити діаграму температури-відстані, яка може забезпечити кращу візуалізацію температурного градієнта, присутнього в області пухлини, в порівнянні із застарілою однокрапкового термометрією.

Теплове моделювання, яке узгоджується з вимірюваннями фізичної температури, може доповнювати вогнищевий температурний моніторинг.

На жаль, до досконалого планування МГТ поки що далеко.

Обмеження в створенні надійної температурної моделі полягає в тому, що термодозіметрія також залежить від змін фізіології тканини.

Тому сьогодні широко застосовується МР-термометрія в режимі реального часу, яка не вимагає попереднього складання точних моделей теплопередачі або точного знання локальних концентрацій наночастинок в мозку.

Введення наночастинок для магнітної гіпертермії

Звичайні способи доставки магнітних наночастинок для МГТ включають системне введення або пряму внутрішньопухлинно ін’єкцію. Системного введення при лікуванні гліобластоми уникають через неможливість подолати гематоенцефалічний бар’єр.

У здоровому мозку гематоенцефалічний бар’єр виконує нормальну функцію, підтримуючи гомеостатичну середу нейронів. Цей високоселективний бар’єр запобігає вплив на тканини мозку багатьох потенційно шкідливих сполук. Селективність гематоенцефалічний бар’єр може змінюватися при патологічних станах, таких як інсульт, епілепсія і пухлини.

Високоагресивних пухлини, такі як мультиформної гліобластоми мають високі метаболічні потреби, які створюють гіпоксичні ділянки всередині пухлини і призводять до аномального ангіогенезу. Ці аномальні судини складають гематоенцефалічний пухлинний бар’єр (ГЕОБ).

Хоча ГЕОБ є більш проникним, ніж нормальний гематоенцефалічний бар’єр, він все ж дуже вибірковий, що робить його недоступним для багатьох хіміотерапевтичних агентів.

Проникність судин, які живлять пухлину головного мозку, можна збільшити при впливі променевої терапії. На цьому заснована комбінована хіміопроменева терапія гліобластоми, яка давно використовується в клінічній практиці.

Правда, зміна проникності гематоенцефалічний бар’єр і ГЕОБ має оборотний характер, тому стан судин повертається до норми після припинення опромінення.

Пряме внутрішньопухлинне введення МНЧ при гліобластомі є кращим через активного накопичення наночастинок в пухлинної тканини, яке потрібно для достатнього виділення тепла і досягнення ефективності гипертермической терапії.

В одному дослідженні II фази магнітної гіпертермії у пацієнтів з рецидивуючою гліобластомою МНЧ стереотаксичні вводили безпосередньо в пухлині. Але побоювання можливого витоку наночастинок поставили під сумнів пряму доставку.

Доставка з конвекційним посиленням (CED) – це локальний метод доставки, який має безліч переваг в контексті лікування гліобластоми.

Метод CED, який був вперше запропонований Bobo і співавторами, дозволяє безпосередньо доставляти терапевтичні частки в конкретну внутричерепную область.

CED зазвичай виконують шляхом імплантації одного або декількох катетерів в паренхіму головного мозку для інфузії наночастинок під тиском при постійній заданої швидкості потоку, контрольованої зовнішнім насосом. Ця технологія дозволяє досягати внутрішньочерепних пухлин, незалежно від їх локалізації.

CED успішно обходить гематоенцефалічний бар’єр і приводить до локального накопичення терапевтичний засіб в паренхімі головного мозку, уникаючи системного впливу і мінімізуючи токсичні ефекти терапії.

Однак гетерогенна природа мультиформної гліобластоми ускладнює рівномірне доставку терапевтичних засобів, оскільки деякі ділянки пухлини можуть метаболизировать препарат з більшою швидкістю в порівнянні з іншими.

Ефективність магнітної гіпертермії залежить від доставки відповідної теплової дози

У деяких випадках може статися витік (рефлюкс) препарату. Це суперечить принципам CED: якщо згодом спробувати збільшення об’єму інфузії, збільшення обсягу розподілу не спостерігається.

Магнітні наночастинки стали ідеальним об’єктом для застосування в CED. Їх невеликий розмір забезпечує оптимальний розподіл в заданій області головного мозку. Шляхом МР-сканування в реальному часі можна з високою точністю контролювати і регулювати доставку МНЧ в разі відхилення катетера або витоку.

Магнітну гіпертермію зазвичай виконують з железооксідние наночастинками (IONP), які відрізняються високою теплопродуктивністю. Прикладами IONP можуть служити магнетит і його окислений аналог маггеміт.

В ході численних експериментів in vivo частки маггеміта успішно доставляли безпосередньо в мозок гризунів методом CED, причому ці частки можна візуалізувати за допомогою МРТ навіть через кілька методів після введення. Лікування гліобластоми цими частками було ефективно і у гризунів, і у собак.

Побічні ефекти магнітної гіпертермії раку мозку

Побочные эффекты гипертермической терапии на основе магнитных наночастиц определяется, в первую очередь, токсичностью самих частиц.

Токсичность МНЧ зависит от множества факторов, включая концентрацию, химический состав и физические свойства, такие как размер, форма и покрытие поверхности.

Побочные эффекты магнитной гипертермии очень индивидуальны и недостаточно изучены. Разные ткани метаболизируют МНЧ с разной скоростью, поэтому токсические явления могут существенно отличаться по тяжести и срокам возникновения.

Более низкая скорость метаболизма в конкретной ткани может привести к оседанию магнитных наночастиц и накоплению их в более высокой эффективной концентрации, приводя к значительному усилению токсичности.

По данным исследований, МНЧ из золота, кобальта, никеля, кадмия, цинка и серебра, являются более токсичными, чем оксид железа и титан. Размер и форма также важны, поскольку более крупные молекулы могут агрегировать, коагулировать и вызывать дополнительные побочные эффекты.

Поверхностные покрытия частиц, в том числе из декстрана, способны предотвращать коагуляцию и снижать вероятность осложнений магнитной терапии рака мозга.

Во многих исследованиях МНЧ использовались в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии, поэтому их безопасность хорошо известна.

В частности, обработка in vitro гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток оксидом железа в концентрации 100 мкг/мл (контрастное вещество SPION MRI) никак не повлияло на жизнеспособность или способность клеток к дифференцировке.

В другом исследовании не доказано, что кардиомиоциты, полученные из эмбриональных стволовых клеток человека, меченных оксидом железа в концентрации 50 мкг/мл, демонстрируют какие-либо отклонения или снижение жизнеспособности клеток по сравнению с контрольными стволовыми клетками.

Кроме того, при изучении глиомы U87 на крысах не обнаружено никаких признаков токсичности у животных после системного введения 5 или 25 мкг ферумокстрана-10 (контрастных частиц SPION MRI, покрытых декстраном).

Внутричерепная доставка с конвекционным усилением оказалась безопасной для лабораторных грызунов с глиобластомой в кратко- и долгосрочной перспективе.

В некоторых исследованиях на людях сообщалось о существенных побочных эффектах.

В обзоре 37 клинических исследований феррумокстрана-10 фазы I-III (всего 1777 участников) наиболее частыми легкими побочными эффектами после внутривенного введения МНЧ были боль в спине, зуд, головная боль и крапивница.

В семи случаях наблюдались тяжелые побочные эффекты, такие как анафилактический шок, боль в груди, одышка, кожная сыпь, снижение насыщения крови кислородом и гипотония.

Магнитные наночастицы для лечения рака мозга могут вызывать:

• Одышка
• Потливость
• Тахикардия
• Легкие головные боли
• Кожные аллергические реакции
• Кратковременные колебания артериального давления
• Ухудшение существующего гемипареза
• Судороги и др.

Из-за ограниченных данных о токсичности МНЧ у людей необходимы дополнительные исследования для определения профиля побочных эффектов при их доставке в мозг.

Безопасность переменного магнитного поля

Хотя клиническое использование генераторов переменного магнитного пола в основном считается безопасным, верхние пределы, которые могут безопасно переноситься людьми, точно не определены.

Так называемый критерий Брезовича относится к произвольным ограничениям, которые изначально были созданы для минимизации любого потенциального вреда от применения переменного магнитного поля у человека.

Совсем недавно была выдвинута гипотеза о новом верхнем пределе воздействия магнитных полей, который на порядок выше критерия Брезовича. Однако для изучения обоих критериев использовались только здоровые добровольцы.

Эти пределы зависят от конкретных параметров магнитного поля (например, частоты и амплитуды поля) и свойств ткани (например, проводимости и установленного объема).

Точная оценка клинической переносимости в условиях лечения рака мозга все еще исследуется, и эти работы далеки от завершения.

В настоящее время большинство аппликаторов для магнитной гипертермии, одобренных в США или Европе для применения в онкологии, генерируют переменные магнитные поля с диапазоном частот 0,05–1,2 МГц и диапазоном напряженности 0–5 кА/м.

Однако в клинических испытаниях МГТ при лечении пациентов с глиобластомой многократно использовались поля с напряженностью 18 кА/м и частотой 100 кГц.

Генераторы магнитного поля для гипертермической терапии

Для магнитно-гипертермической терапии требуется достаточно мощный внешний генератор переменного магнитного поля. Общей особенностью генераторов ПеМП, разработанных для гипертермического лечения рака, является наличие соленоидной катушки.

Когда голова пациента помещается внутрь катушки, она подвергается воздействию однородного магнитного поля, параметрами которого управляет оператор.

Американские, японские, немецкие, французские и испанские компании разрабатывают собственные генераторы магнитных полей для клинического применения. Среди известных производителей — компания Nanoscale Biomagnetics (Сарагоса, Испания) и Magforce Nanotechnologies AG (Берлин, Германия).

Одним из ограничений простых соленоидных катушек является возможность обеспечивать однородного поле в небольшом пространстве, а также асимметричное распределение поля.

Сегодня ведутся работы над более совершенными генераторами магнитного поля, обладающими более высокой однородностью однородного поля в интересующем объеме. Усовершенствованные катушки имеют широкие плоские витки, магнитные концентраторы на обоих концах и более широкие выводы для снижения потерь мощности и напряжения.

В Европе для гипертермии рака мозга и термоабляции была одобрена современная система MFH 300F NanoActivator производства MagForce Nanotechnologies AG. Область воздействия внутри катушки имеет диаметр 20 см, напряженность поля достигает 18 кА/м, а частота генерируемого магнитного поля — до 100 кГц.

В Европе для гипертермии рака мозга и термоабляции была одобрена современная система MFH 300F NanoActivator производства MagForce Nanotechnologies AG

Прототип этой машины продемонстрировал скорости поглощения энергии, достаточные для гипертермии и термоабляции. Генератор применяют в сочетании с фирменным программным обеспечением для моделирования температуры для планирования лечения NanoPlan®.

Распределение введенных наночастиц оценивается с помощью компьютерной томографии в режиме реального времени. Компьютер генерирует трехмерное изображение, где показана и опухоль, и отложения МНЧ внутри тканей, и термометрический катетер.

Система использует уравнение BHTE для оценки распределения температуры в области опухоли для данной напряженности переменного магнитного поля. Изменение параметров поля позволяет врачам моделировать различные планы гипертермии для достижения оптимального терапевтического результата.

Магнитная гипертермия рака мозга сегодня остается по большей части экспериментальной технологией, которая доступна пациентам только в ведущих университетских медицинских центрах Германии, Испании, Франции, Соединенных Штатов и ряда других стран.

Европейское общество гипертермической онкологии (ESHO) уже опубликовало рекомендации по обеспечению качества ГТ, поэтому в Европе метод становится вполне признанным и официальным стандартом лечения рака наряду с той же радиотерапией.

Руководства ESHO включают подробные инструкции по документированию характеристик аппликатора для обеспечения воспроизводимых процедур одинаково высокого качества.

Эффективность магнитной гипертермии в лечении глиобластомы

За последние годы в мире было проведено несколько небольших клинических испытаний с использованием МГТ для лечения рака мозга, в особенности мультиформной глиобластомы.

Большинство из них демонстрируют многообещающие результаты.

В одном испытании I фазы с участием 14 пациентов с диагнозом первичной или рецидивирующей глиобластомы участники проходили лучевую терапию с адъювантной МГТ. Исследователи вводили суперпарамагнитные IONP с аминосилановым покрытием в концентрации 112 мг/мл в нерезецированные опухоли под стереотаксическим контролем.

Средний объем препарата составлял 3 мл, что соответствовало 0,2 мл МНЧ на миллилитр объема опухоли. Процедуру выполняли два раза в неделю в течение 60 минут, в среднем по шесть сеансов. Для нагревания частиц прикладывали переменное магнитное поле напряженностью 2,5-18 кА/м и частотой 100 кГц.

Термометрический катетер с закрытым концом после введения частиц помещали в область опухоли. Средняя достигнутая внутриопухолевая температура составила 44,6°С.

Сеансы лучевой терапии проводили до суммарной дозы 30 Гр, фракциями по 2 Гр.

В ходе испытания была продемонстрирована безопасность лечения без серьезных побочных эффектов или неврологических нарушений. Комбинация радиотерапии и гипертермии в ходе лечения позволила достичь локального контроля опухоли.

Анализ тканей показал, что основная масса магнитных наночастиц была агрегирована в некротизированную ткань опухоли с многочисленными макрофагами, ответственными за фагоцитоз частиц, присутствующих на границах агрегатов.

Было высказано предположение, что интернализация МНЧ макрофагами может быть стимулирована именно воздействием высокой температуры. Из этих результатов авторы сделали вывод, что макрофаги играют важную роль в клиренсе наночастиц.

Побочных эффектов, связанных с введением наночастиц, не зарегистрировано.

В более масштабном испытании фазы II, в котором участвовало 59 пациентов с рецидивирующей глиобластомой, радиотерапия в сочетании с гипертермией приводили к значительному увеличению общей выживаемости по сравнению с контрольной группой.

IONP вводили непосредственно в опухоль под стереотаксическим контролем в концентрации 112 мг/мл со средним объемом 4,5 мл, соответствующим средней концентрации 0,28 мл МНЧ на миллилитр объема опухоли.

Параметры магнитного пола и план лечения были идентичны тем, которые применялись в испытании фазы I, а средняя внутриопухолевая температура достигала 51,2°C.

Долгосрочных побочных эффектов не наблюдалось, за исключением временного ухудшения уже существующего гемипареза примерно у 20% пациентов.

Основные параметры метаболизма железа были проанализированы до и после доставки магнитных наночастиц. Не было обнаружено никаких доказательств того, что введенное железо высвобождается из опухолевой массы или метаболизируется в печени.

В Европе на основании результатов данного исследования был одобрен препарат для гипертермической терапии NanoTherm® AS1, который сегодня используется в лечении рецидивирующей глиобластомы.

У одного пациента, которому была проведена хирургическая резекция рецидивирующей опухоли, через 14 недель после получения шести сеансов МГТ с NanoTherm® и сопутствующей радиотерапии появились новые клинические симптомы.

При компьютерной томографии головного мозга выявлено поражение резекционной полости с обширным окружающим отеком, свидетельствующим об абсцессе. Последующая операция была выполнена для удаления очага, а гистопатология показала обширный некроз и значительное количество МНЧ, без каких-либо признаков рецидива опухоли.

Отрицательные результаты микробиологических анализов и выявление иммунных клеток натолкнули на выводы, что МГТ способна привести к сильному воспалительному ответу в резекционной полости с рентгенологическими признаками, напоминающими абсцесс.

Эффективность магнитной гипертермии в лечении глиобластомы

Ограничения и перспективы магнитной гипертермии

Сообщалось о нескольких недостатках использования МГТ для лечения глиобластомы.

Одним из недостатков является необходимость удаления зубных пломб, имплантатов и коронок, а также других металлических материалов в пределах 40 см от зоны обработки.

Имплантация кардиостимуляторов и дефибрилляторов также является абсолютным противопоказанием из-за электромагнитных помех, вызванных ПеМП.

Другим недостатком является невозможность контролировать реакцию опухоли на лечение с помощью МРТ из-за артефактов, генерируемых высокой концентрацией магнитных частиц.

Вместо МРТ можно использовать позитронно-эмиссионную томографию с фторэтилтирозином (FET-PET/CT) и однофотонно-эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), позволяющую отслеживать развитие и рецидивы опухоли у этих пациентов.

Тем не менее, МРТ все еще позволяет обнаруживать новые опухолевые очаги либо за пределами областей депонирования МНЧ, либо в контралатеральном полушарии мозга.

Кроме того, стереотаксическая инъекция может быть не лучшим вариантом доставки для МНЧ из-за неофициальных сообщений об утечке частиц или неадекватного распределения последних внутри и вокруг области опухоли.

Несмотря на все вышеперечисленные недостатки, потенциальные преимущества МГТ, наблюдаемые в ограниченном количестве клинических испытаний, указывают на то, что гипертермия может оказать большее влияние на будущее лечения рака мозга.

Для оптимального применения МГТ при глиобластоме остаются некоторые препятствия, такие как точное нагревание опухоли и адекватный контроль температуры тканей.

Если же не обеспечить поддержание оптимального температурного режима, экстремальное перегревание может привести к повреждению окружающей здоровой ткани, а недостаточный нагрев опухоли может обернуться последующим рецидивом заболевания.

Одноточечная термометрия затрудняет количественную оценку среднего повышения температуры всей массы опухоли, особенно при очень крупных опухолях, поскольку изменение их температуры может быть неоднородным.

Многоточечной термометрии сегодня препятствует высокое пространственное разрешение, необходимое для точного теплового моделирования.

Кровеносные сосуды в области опухоли дополнительно усложняют тепловое моделирование, поскольку обуславливают неравномерное охлаждение. Еще одним препятствием может быть наличие градиента температуры на границе ПеМП, связанного с теплопроводностью.

Некоторые европейские исследователи надеются преодолеть эти препятствия с помощью коротких сеансов магнитной гипертермии с более высокой температурой.

Однако даже при правильной доставке МНЧ, жидкая природа инфузата наряду с небольшим размером частиц оставляет возможность перераспределения МНЧ после процедуры.

Точное нацеливание и распределение магнитных наночастиц внутри опухоли чрезвычайно важно для минимизации любых побочных эффектов, которые могут возникнуть в результате нагревания жизненно важных областей в головном мозге.

Система управления с обратной связью по температуре, которая регулирует параметры магнитного поля в режиме реального времени, поможет преодолеть эти препятствия.

Также необходимо совершенствовать генераторы магнитного поля, чтобы этот интересный инновационный метод действительно превратился в эффективный, безопасный, доступный и общепризнанный стандарт лечения рака мозга и других солидных опухолей.

Видео: метод разрушения раковых клеток под воздействием магнитных наночастиц

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Нові препарати і схеми лікування раку молочної залози


HDAC, mTOR, PI3K, STS – молекулярні мішені нових препаратів проти раку молочної залози відкривають колосальні можливості для хворих.

Рак молочної залози (РМЗ) є найбільш часто зустрічається злоякісним новоутворенням у жінок.

Він поділяється на кілька молекулярних підтипів відповідно до експресією рецепторів гормонів і факторів росту.

За останні кілька років були досягнуті значні успіхи у відкритті нових препаратів для лікування раку молочної залози.

Більш чітке розуміння біологічної гетерогенності РМЗ дозволило розробити індивідуальний підхід.

Ми наводимо короткі відомості про інгібітори полі (АДФ-рибоза) -полімерази, циклин-залежних кіназ 4 і 6, фосфатидилинозитол-3-кінази / протеїнкінази В / мішені для шляху рапаміцину, гістондеацетілазу, багатоцільових тирозинкіназ, а також інгібітори імунних контрольних точок для персоналізованого лікування РМЗ.

Однак жоден таргетних препаратів не був схвалений для найбільш агресивного підтипу: тричі негативного раку молочної залози (ТНРМЖ).

Ми розповімо про гетерогенності ТНРМЖ і сучасних розробках для лікування цього захворювання.

Виникнення лікарської стійкості створює загрозу для успішного розвитку таргетной терапії при різних молекулярних підтипів РМЗ. Тому ми включили нові відомості про методи подолання лікарської стійкості пухлинних клітин.

Загальні відомості про захворювання

Рак молочної залози є найбільш часто діагностуються онкологічним захворюванням і другий за значимістю причиною смерті від раку серед жінок.

Однією з основних проблем лікування РМЗ є неоднорідний характер пухлини, який визначає терапевтичні можливості.

Беручи до уваги ряд біомаркерів, включаючи наявність рецептора гормонів (HR), надлишкових рівнів рецептора епідермального фактора росту людини 2 (HER2) або додаткових копій гена HER2, виділяють 4 молекулярних підтипу РМЗ:

1. люмінальной підтип A (HR + / HER2-)
2. HER2-позитивний підтип (HR- / HER2 +)
3. люмінальной підтип В (HR + / HER2 +)
4. Тричі негативний рак.

Якщо на частку люмінальной підтипу А припадає близько 60% знову діагностованих випадків захворювання, то ТНРМЖ виявляється тільки в 10-20% випадків.

Кожен з цих підтипів має різні фактори ризику, особливості терапевтичної відповіді, прогресування захворювання і різні патерни метастазування.

Люмінальной рак грудей залежить від статевих гормонів, маючи рецептори естрогену (ER) і рецептори прогестерону (PR). Він поділяється на підтипи А і В. люмінальной підтип А (HR + / HER2-) зазвичай зростає повільно, і відрізняється меншою агресивністю в порівнянні з іншими. Добре піддається гормональної терапії.

Люмінальной підтип В (HR + / HER2 +) додатково характеризується високою експресією Ki67 (маркера проліферації) або HER2. Цей підтип раку грудей має значно гірший прогноз у порівнянні з люмінальной підтипом А.

HER2-позитивний рак молочної залози характеризується надекспресією або ампліфікацією онкогена HER2 / ERBB2 і може відповідати на анти-HER2 терапію.

У базальноподобном РМЗ відсутні гормональні і HER2-рецептори, тому цей підтип захворювання відомий як тричі негативний рак молочної залози. Більшість пацієнтів з РМЗ (84%) мають пухлина з гормональними рецепторами.

Сучасні схеми лікування раку молочної залози та інноваційні препарати для різних молекулярних підтипів захворювання

У цьому розділі ми надаємо найсвіжішу інформацію про лікування і обговорюємо сучасні препарати, рекомендовані сьогодні в світі для різних підтипів РМЗ.

Лікування РМЗ люмінальной підтипу (HR +)

Люмінальной рак молочної залози являє переважна більшість знову діагностованих випадків захворювання в розвинених країнах. Відсоток пацієнтів з цим молекулярним підтипом зростає у жінок у віці після 35 років.

Діючі схеми лікування

Для HR + раку молочної залози гормональна терапія залишається наріжним каменем лікування, оскільки пухлини відмінно реагують на блокування клітинних ефектів статевих гормонів або зниження їх концентрації в крові.

Сучасний арсенал протипухлинних препаратів включає:

1. тамоксифен: пролекарство, яке блокує захоплення естрогену рецепторами.
2. Інгібітори ароматази (летрозол, анастрозол, екземестан): препарати, які пригнічують конверсію андрогенів в естрогени, знижуючи рівень останніх.
3. Аналоги гонадотропін рилізинг-гормону (гозерелін, лейпрорелін): препарати, що пригнічують природну продукцію гормону яєчниками.
4. Селективні антагоністи естрогенових рецепторів (фулвестрант): препарати, які призначають при стійкості до іншого лікування.

Послідовне призначення гормональної терапії рекомендується до тих пір, поки виникне лікарська стійкість і потрібно хіміотерапія цитостатиками.

Оскільки ендокринна терапія РМЗ впливає на різні механізми, зазвичай комбінування декількох препаратів дає кращі результати. Проте, були отримані суперечливі клінічні результати.

Американські онкологи вважають, що ендокринно-наївні пацієнти з прогресуючим раком грудей і пацієнти з високочутливими до ендокринної терапії пухлинами можуть отримати найбільшу вигоду від комбінованої ендокринної терапії.

нові препарати

Метастатичний HR + РМЗ може розвивати стійкість до стандартної гормональної терапії, яка опосередкована генетичними змінами рецептора естрогену і / або порушенням регуляції інших сигнальних шляхів пухлинних клітин.

Таким чином, розробка нових терапевтичних агентів спрямована саме на подолання потенційної лікарської стійкості РМЗ.

Інгібітори циклін-залежних кіназ 4 і 6 (CDK4 / 6)

Серед нових методів лікування найбільшу увагу привернули інгібітори CDK4 / 6 палбоцікліб, рібоцікліб і абемацікліб. CDK4 / 6 регулюють клітинний цикл шляхом зворотного взаємодії з циклінів D1.

Було виявлено, що у 29 і 14% пацієнтів з HR + / HER2- раком молочної залози присутній ампліфікація цикліну D1 і CDK4, відповідно. Важливо відзначити, що навіть при розвитку гормональної резистентності пухлинні клітини РМЗ продовжують залежати від CDK4 / 6-циклін D1 в процесі проліферації.

Отже, більш виражена зупинка клітинного циклу G1-S спостерігалася при HR + / HER2- РМЗ після лікування комбінацією гормональної терапії і інгібітору CDK4 / 6.

Інгібітори CDK4 / 6 працюють, блокуючи фосфорилирование білка ретинобластоми, пригнічуючи тим самим гени E2F-відповіді і забезпечуючи зупинку G1-S. Вони дефосфорилюється транскрипційні фактор бокс-білка Forkhead M1 для придушення проліферації клітин.

Палбоцікліб і рібоцікліб отримали «зелене світло» FDA для комбінованої терапії РМЗ першої лінії в поєднанні з інгібітором ароматази. Таке лікування призначається для прогресуючого HR + / HER2- раку.

Було показано, що ці препарати значно збільшують виживаність без прогресування – на 10 місяців, забезпечуючи відсутність прогресування через 18 місяців у кожного п’ятого пацієнта (20%), у порівнянні з монотерапією летрозолом.

З іншого боку, абемацікліб все ще проходить клінічне випробування III фази (NCT02246621). Палбоцікліб і абемацікліб в якості терапії другої лінії в поєднанні з фулвестрант значно подовжують виживаність без прогресування при прогресуючому РМЗ – на 5 і 7 місяців в порівнянні з фулвестрант.

Рібоцікліб вивчається в клінічному випробуванні III фази (NCT02422615).

Хоча всі три інгібітора CDK4 / 6 працюють по одному механізму, абемацікліб проявляє вищу частоту монотерапевтичного відповіді і менше викликає нейтропенію, що може бути пов’язано з більш селективних пригніченням CDK4.

Нові препарати, націлені на шлях фосфатидилинозитол-3-кінази (PI3K) / протеїнкінази B (Akt) / мішеней рапаміціна (mTOR)

Відомо, що аберрантним активація сигнального шляху PI3K-Akt-mTOR вносить вклад в гормональну резистентність пухлин. Цей шлях активується в більш ніж 70% випадків РМЗ, причому каталітична субодиниця PI3K p110α (PIK3CA) є одним з найбільш часто мутованих і / або ампліфикувати генів.

Комбінована терапія, спрямована як на гормональні рецептори, так і на шляху PI3K / Akt / mTOR, розглядається для подолання стійкості до гормональної терапії.

інгібітори PI3K

Комбінація інгібіторів PI3K з інгібітором ароматази розглядалася в якості терапії другої лінії для HR + / HER- на пізній стадії раку молочної залози.

Було продемонстровано, що бупарлізіб (інгібітор PI3K I класу) значно покращує виживаність без прогресування хвороби, особливо в тих випадках, коли є мутація PIK3CA. Проте, бупарлізіб, піктіллізіб, піларалізіб і вексталізіб (також інгібітор mTOR) не отримали схвалення з-за високої токсичності.

Було виявлено, що селективні і менш токсичні α-специфічні інгібітори PI3K (альпелізіб і тазелізіб), які в даний час проходять випробування фази III (NCT02437318 і NCT02340221), демонструють багатообіцяючу ефективність, особливо у пацієнтів з мутацією PIK3CA.

Як неоад’ювантної терапії в поєднанні з летрозолом і анастрозолом при HR + / HER2- РМЗ на ранній стадії було виявлено, що піктіллізіб і тазелізіб підсилюють протипухлинні ефекти, незалежно від статусу PIK3CA.

Бупарлізіб і альпелізіб знаходяться на стадії випробування II фази (NCT01923168).

інгібітори mTOR

Еверолімус отримав схвалення FDA для лікування HR + прогресуючого раку грудей в поєднанні з екземестаном після невдалого лікування летрозолом або анастрозолом.

Проте, темсіролімус не продемонстрував жодних клінічних переваг ні в якості терапії першої лінії в поєднанні з летрозолом, ні в якості терапії другої лінії в якості єдиного засобу при прогресуючому HR + РМЗ.

Інгібітори гістондеацетілазу (HDAC)

Гормональна резистентність може бути викликана опосередкованої деацетилювання гістонів втратою експресії естрогенових рецепторів.

Запобігти цьому можна за допомогою нових препаратів для лікування раку грудей під назвою інгібітори гістондеацетілазу, які посилюють експресію естрогенових рецепторів ERα і інгібують сигнальні шляхи чинників зростання.

В якості терапії другої лінії для HR + прогресуючого раку молочної залози ентіностат і воріностат показали високу протипухлинну активність в комбінації з екземестаном і тамоксифеном, в порівнянні з монотерапією екземестаном / тамоксифеном.

Інгібітори стероидной сульфатази

Стероідсульфатаза (STS) є ферментом, який регулює перетворення неактивних сульфат-кон’югованих стероїдів в активні і естрогенні некон’югірованная форми.

Було виявлено, що рівень експресії і ферментативна активність стероідсульфатази помітно підвищуються при ERα-позитивному раку молочної залози.

Нові препарати для лікування раку грудей під назвою інгібітори гістондеацетілазу

Таким чином, інгібування стероідсульфатази є логічний підхід для зниження активності естрогенних стероїдів, які можуть стимулювати зростання РМЗ.

Недавнє дослідження II фази показало, що поєднання іросустата (інгібітора STS першого покоління) і інгібітору ароматази добре переноситься і дає клінічний ефект.

Інший новий інгібітор стероідсульфатази подвійної дії (SR16157), який безпосередньо інгібує стероідсульфатазу і вивільняє селективний модулятор ERα, також вивчався при гормонально-залежному раку грудей.

Лікування HER2-позитивного раку молочної залози (HR- / HER2 +)

Для HER2 + РМЗ застосовується декількох молекулярних таргетних агентів, які використовують окремо або в поєднанні зі стандартною хіміотерапією.

Діючі схеми лікування

Сучасні препарати включають чотири варіанти:

1. трастузумаб: моноклональних антитіл проти HER2
2. пертузумаб: моноклональних антитіл проти HER2 з іншою ділянкою зв’язування.
3. Адотрастузумаб емтанзін: кон’югат антитіло-цитотоксический агент, що складається з трастузмаба, пов’язаного з низькомолекулярних інгібітором мікротрубочок.
4. лапатініб: «Подвійний» інгібітор тирозинкінази (TKI), який перериває шляху як HER2, так і рецептора епідермального фактора росту (EGFR).

Щоб визначити доцільність застосування анти-HER2 терапії, пацієнти проходять лабораторні аналізи на ампліфікацію гена HER2 або надлишкову експресію білка.

На ранній стадії HER2-позитивного раку грудей неоад’ювантна лікування комбінацією хіміотерапії і анти-HER2 таргетной терапії сьогодні є стандартною схемою.

Після медикаментозного впливу слід операція, променева терапія і ще одна 12-місячна терапія, спрямована на HER2. Ад’ювантна ендокринна терапія також може бути додана, в залежності від конкретної біології пухлини.

З впровадженням HER2-таргетной терапії за останні 15 років медіана загальної виживаності пацієнтів з цим підтипом раку на пізній стадії збільшилася з 20 місяців до 5 років.

нові препарати

Зростання первинної та набутої резистентності до трастузумабу істотно обмежує його клінічну ефективність. Зусилля науки спрямовані на подолання механізмів лікарської стійкості і розробку нових таргетних агентів та імунотерапії.

Інгібітори PI3K / Akt / mTOR

Комбінації інгібіторів PI3K / Akt / mTOR з трастузумабом вивчаються для подолання стійкості до трастузумабу, опосередкованої аберрантной активацією шляху. Інгібітори PI3K пан-класу I (бупарлізіб і піларалізіб) в комбінаціях з лапатініб, трастузумабом або трастузумабом + паклитакселом продемонстрували багатообіцяючу ефективність і безпеку у пацієнтів з HER2 + прогресуючим РМЗ, які раніше отримували альтернативні схеми лікування.

Виявлено, що експериментальний інгібітор Akt MK-2206 виявляє високу протипухлинну активність в поєднанні з трастузумабом або ж трастузумабом + паклитакселом у попередньо пролікованих пацієнтів.

Що стосується інгібіторів mTOR, то комбінації еверолімусу з трастузумабом і вінорелбіном істотно не впливає на клінічний результат при HER2 + РМЗ.

Однак було виявлено, що дана комбінація показує кращу протипухлинну активність у пацієнтів з HER2 + і відсутністю гормональних рецепторів.

З іншого боку, комбінація двох нових інгібіторів mTOR, рідафоролімуса і сиролімусу, з трастузумабом продемонструвала багатообіцяючі результати при резистентном HER2 + раку молочної залози.

Інгібітори, націлені на рецептори сімейства HER

Відомо, що ліганди чинників зростання рецепторів сімейства HER – HER1 (EGFR), HER3 або HER4 – інгібують протипухлинний ефект трастузумаба.

Крім того, повідомлялося, що надлишкова експресія гетеродімери HER2 / HER3, які більш активні, ніж інші гетеродімери або гомодимера, утворені сімейством HER, викликають резистентність до трастузумабу.

Отже, більш широке інгібування рецепторів сімейства HER може сприяти досягненню кращого клінічного ефекту, ніж один трастузумаб.

Мультітаргетние інгібітори тирозинкінази TKI

Повідомлялося, що нератініб, необоротний інгібітор тірозінкінах TKI HER1 / HER2 / HER4, значно покращує 2-річну безрецидивную виживання після ад’ювантної терапії на основі трастузумаба при HER2-позитивному раку грудей.

моноклональні антитіла

Патрітумаб (моноклональних антитіл проти HER3) демонструє багатообіцяючу протипухлинну активність в доклінічних дослідженнях завдяки зниженню освіти гетеродімери HER2 / HER3.

Було виявлено, що у пацієнтів з HER2 + РМЗ на пізній стадії він має виражену протипухлинну дію і володіє прийнятною переносимість.

Націлений на HER2 таргетних препаратів маргетуксімаб добре переноситься, і показує відмінні результати в якості монотерапії на пізній стадії HER2 + РМЗ в клінічному випробуванні I фази.

Подальші клінічні випробування тривають, тому дані про доцільність його призначення як окремого агента (NCT02492711) або в комбінації з пембролізумабом (NCT02689284) можуть найближчим часом оновлюватися.

Кон’югат антитіло-лікарський засіб

Трастузумаб емтанзін – це кон’югат антитіло-лікарський засіб, який об’єднує HER2-селективну активність трастузумаба з цитотоксичність препарату, інгібуючої мікротрубочки. Препарат схвалений для лікування другої лінії при рецидивуючому стійкому до трастузумабу / лапатініб HER2 + РМЗ.

Інгібітори фарнезілтрансферази (FTI)

Лонафарніб, як специфічний FTI, пригнічує функцію Ras шляхом фарнезілірованія.

Хоча мутації RAS раку молочної залози зустрічаються рідко (<2%), білок Ras і його нижчестоящі Ефектори часто активуються внаслідок надекспресія сигнальних молекул вгору по молекулярному каскаду (наприклад, HER2).

Согласно результатам нового клинического испытания I фазы, добавление лонафарниба к терапии трастузумабом и паклитакселом демонстрирует превосходную противоопухолевую активность при HER2-положительном раке груди на поздней стадии.

Иммунотерапия HER2-положительного рака груди

Новое вещество Nelipepimut-S является коротким пептидом (HER2 / neu 369–377, KIFGSLAFL) из внеклеточного домена HER2. Оно изучалось в качестве вакцины для предотвращения клинического рецидива у пациентов с РМЖ высокого риска.

Комбинированное применение нелипепимута-S и трастузумаба в HER2+ РМЖ на ранних стадиях в настоящее время изучается в клиническом испытании фазы IIb (NCT02297698).

Другая белковая вакцина, рекомбинантный белок HER2 (dHER2), обладает иммуногенностью, индуцируя опосредованную Т-клетками цитотоксичность у пациентов с HER2+ РМЖ на ранних стадиях в качестве вспомогательного средства, у пациентов с HER2+ РМЖ на поздних стадиях в качестве монотерапии, а также при резистентности к трастузумабу + лапатинибу.

Лечение трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ)

Трижды негативный рак молочной железы является более агрессивным и труднее поддается лечению, чем опухоли, обладающие традиционными рецепторами-мишенями.

Действующие схемы лечения

Химиотерапия цитостатическими агентами остается основой лечения ТНРМЖ. Интересно, что этот молекулярный подтип характеризуется наиболее полным ответом на химиотерапию (22%). Тем не менее, частота рецидивов и метастазирования при нем выше.

Медиана общей выживаемость пациентов с метастатическим ТНРМЖ составляет 9–12 месяцев со стандартными цитотоксическими агентами.

Отсутствие экспрессии ER, PR и HER2 не позволяет применять таргетную терапию при прогрессирующем ТНРМЖ. Единственным одобренным вариантом системного лечения является химиотерапия — обычно таксаны, антрациклины и препараты платины в комбинации с бевацизумабом или без него.

Учитывая недостаточно высокие результаты лечения стандартной химиотерапией, в настоящее время необходимы новые таргетные препараты при ТНРМЖ.

Новые препараты

Среди всех подтипов трижды негативный рак молочной железы имеет наименьшее количество терапевтических опций из-за отсутствия четкой молекулярной мишени.

Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы

Наиболее важным достижением в понимании сложной гетерогенности ТНРМЖ считается обнаружение подгруппы заболевания, которая обладает генетическим дефектом BRCA1/2.

Таким образом, схемы комбинированной терапии предлагаются путем включения ингибиторов PARP или платинового терапевтического агента, нацеленного на ДНК (карбоплатин), в стандартную схему химиотерапии.

Фермент PARP восстанавливает разрывы одноцепочечной ДНК, тогда как гены BRCA1 / BRCA2 кодируют белки-супрессоры, которые восстанавливают разрывы двухцепочечной ДНК посредством гомологичной рекомбинации.

Ингибиторы PARP показали многообещающую клиническую активность у пациентов с мутацией зародышевой линии BRCA1 / BRCA2 (gBRCA +), связанную с неразрешенным повреждением ДНК и остановкой репликации опухолевых клеток.

Новый препарат олапариб продвинулся дальше всего в клинической разработке.

В клиническом испытании III фазы он улучшил медиану выживаемости без прогрессирования болезни на 2,8 месяца и существенно снизил риск прогрессирования / смерти от заболевания почти на 42% по сравнению со стандартной химиотерапией.

Талазопариб, который сейчас проходит клиническое испытание III фазы (NCT01945775), обладает наибольшей активностью благодаря своему сильному связыванию с ДНК путем захвата комплексов PARP-ДНК.

Он продемонстрировал обнадеживающую противоопухолевую активность в качестве единственного терапевтического агента на поздних стадиях gBRCA+ РМЖ.

Велипариб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом, хотя и не смог продлить выживаемость без прогрессирования болезни, продолжает изучаться в клиническом испытании III фазы (NCT02163694) на поздней стадии gBRCA+ РМЖ.

Нирапариб (фаза III, NCT01905592) и рукапариб (фаза II, NCT02505048) изучаются у пациентов с gBRCA+ РМЖ на поздней стадии в качестве монотерапии, а также в сочетании с химиотерапией (нирапариб — фаза I / II, NCT02657889; рукапариб — фаза II, NCT01074970).

Использование ингибиторов PARP или карбоплатина при ТНРМЖ обычно определяется тремя показателями дефицита гомологичной рекомбинации на основе ДНК, которые тесно связаны с генетическими дефектами BRCA1 / 2.

Тем не менее, ни один из этих агентов не является эффективным при лечении всех случаев ТНРМЖ, потому что последний подразделяется, по крайней мере, на шесть подклассов:

1. Базальноподобный BL1
2. Базальноподобный BL2
3. Иммуномодулирующий
4. Мезенхимальный
5. Мезенхимальный стволоподобный
6. Люминальный с андрогенными рецепторами и др.

Каждый подкласс имеет уникальные молекулярные особенности и уникальную лекарственную чувствительность. Идентификация и характеристика клинически значимых молекулярных биомаркеров лекарственной чувствительности необходимы для дальнейшего совершенствования этой стратегии лечения ТНРМЖ.

Ингибиторы ангиогенеза

Известно, что внутриопухолевая экспрессия VEGF, ключевого ангиогенного фактора, значительно выше при трижды негативном раке молочной железы.

Бевацизумаб (моноклональное антитело против VEGF) подавляет рост злокачественного новообразования и ингибирует метастазирование.

Было продемонстрировано, что при метастатическом ТНРМЖ добавление бевацизумаба к химиотерапии первой линии (доцетаксел) увеличивает частоту ответа (плацебо + доцетаксел: 46% по сравнению с 64% на бевацизумабе + доцетаксел) и медиану выживаемости без прогрессирования заболевания (плацебо + доцетаксел: 8,1 месяца по сравнению с 10,0 месяца на бевацизумабе + доцетаксел).

Согласно результатам клинического испытания, комбинация бевацизумаба с доцетакселом не оказывает значительного влияния на общий профиль безопасности схемы лечения.

Ингибиторы EGFR

Как правило, в клетках трижды негативного рака молочной железы сверхэкспрессируется рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).

Многочисленные исследования фазы II недавно оценивали эффективность цетуксимаба (моноклонального антитела против EGFR) в сочетании с цисплатином при метастатическом ТНРМЖ.

В то время как наблюдалась весьма скромная объективная частота ответа (20% для цисплатина + цетуксимаб против 10% для цисплатина), комбинация цисплатин + цетуксимаб обуславливала более длительную выживаемость без прогрессирования (3,7 против 1,5 месяца) и общую выживаемость (12,9 против 9,4 месяца) по сравнению с цисплатином.

Как правило, в клетках трижды негативного рака молочной железы сверхэкспрессируется рецептор эпидермального фактора роста (EGFR)

В настоящее время проводятся исследования по выявлению подгруппы пациентов, которые могут с большей вероятностью реагировать на ингибиторы EGFR. Благоприятный ответ может коррелировать с низкой экспрессией альфа-кристаллиновой В-цепи, более высокой экспрессией PTEN и отсутствием экспрессии KRAS в опухолях.

Ингибиторы SRC

SRC является нерецепторной сигнальной киназой нескольких рецепторов фактора роста (EGFR, IGF-1R, PDGFR и HGFR), которые дерегулируются в клетках ТНРМЖ.

Дазатиниб (ингибитор нескольких тирозинкиназ, включая SRC), при изучении в качестве отдельного агента в проспективном открытом клиническом испытании фазы II (CA180059) показал неутешительный результат и был отвергнут.

Частота объективного ответа составила всего 4,7%. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 8,3 недели. Повышение дозы до 100 мг два раза в день ассоциировалась с прерыванием терапии и  серьезными нежелательными явлениями.

Однако в исследованиях на клеточных линиях, когда дазатиниб сочетали с цетуксимабом (моноклональным антителом против EGFR) и цисплатином, наблюдалась синергетическая противоопухолевая активность на панели линий клеток ТНРМЖ.

Комбинация трех препаратов вызывала более выраженную индукцию апоптоза и подавление фосфорилирования EGFR и MAPK, чем комбинация из одного или двух препаратов.

Кроме того, миграция и инвазия опухолевых клеток ингибировалась под воздействием дазатиниба или комбинированного лечения дазатинибом в клеточных линиях ТНРМЖ.

Таким образом, дазатиниб имеет определенный потенциал только при комбинированном использовании с препаратами других группы при сверхэкспрессии как EGFR, так и c-Src.

Моноклональные антитела

Глембатумумаб ведотин (CDX-011) представляет собой конъюгат моноклональное антитело-цитотоксическое лекарственное средство, предназначенный для воздействия на клетки рака со сверхэкспрессией гликопротеина gpNMB+.

Это трансмембранный белок, избыточная экспрессия которого отмечается в 40% случаев ТНРМЖ, и связана с метастазированием.

У пациентов с тяжелой формой gpNMB+ ТНРМЖ (исследование II фазы) наблюдалось значительное улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости в результате лечения глембатумумаб ведотином.

Иммунотерапия трижды негативного рака молочной железы

Пембролизумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG4 против запрограммированного рецептора гибели клеток (PD-1). Он показал высокую клиническую эффективность и безопасность у пациентов с прогрессирующим ТНРМЖ.

В естественных условиях PD-1 предотвращает аутоиммунные реакции путем подавления Т-клеток и, таким образом, предотвращает уничтожение раковых клеток иммунной системой.

Важно отметить, что пембролизумаб демонстрирует длительную противоопухолевую активность у ранее пролеченных тяжелых пациентов с метастатическим ТНРМЖ.

Заключение

По мере развития медикаментозного лечения рака молочной железы смертность поступательно снижается на протяжении всего последнего десятилетия.

Воздействие на эстрогеновые рецепторы долгое время было одним из наиболее эффективных методов лечения HR+ опухолей. Успех биологических препаратов, таких как моноклональные антитела против HER2, дополняет эту стратегию.

На клинической сцене появились такие таргетные агенты, как ингибиторы PARP, CDK4 / 6, PI3K / AKT / mTOR, мультикиназные ингибиторы и препараты для иммунотерапии, которые позволяют более успешно лечить отдельные подтипы РМЖ.

Несмотря на потрясающие результаты, метастатический трижды негативный рак остается смертельным заболеванием с ограниченными возможностями лечения.

Видео: стратегия гормонотерапии рака молочной железы

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик