Позаклітинні везикули в діагностиці та лікуванні раку


Роль позаклітинних везикул в лікуванні раку і діагностичному процесі почали вивчати недавно, але є підстави вважати, що за Екзосома – майбутнє онкології.

Як нормальні, так і хворі клітини безперервно викидають позаклітинні везикули (ВВ) в позаклітинний простір, а ВВ несуть молекулярні сигнатури і ефектори як фізіологічні, так і патологічні.

Позаклітинні везикули відображають динамічні зміни, які відбуваються в мікрооточенні клітин і тканин в стані здоров’я і на різних стадіях хвороби.

ВВ здатні змінювати функцію клітин-реципієнтів.

Було показано, що взаємний обмін молекулярної інформацією за допомогою позаклітинних везикул між різними органами і типами клітин сприяє клітинної трансформації, перепрограмуванню, функціональних змін і метастазування.

Позаклітинні везикули містять пухлинні супресори, Фосфопротеіни, протеази, фактори росту, біоактивні ліпіди, мутантні онкопротеіни, онкогенні транскрипти, мікроРНК і послідовності ДНК.

Будь-які ВВ, присутні в біологічних рідинах, забезпечують безпрецедентний неінвазивний доступ до важливої ​​молекулярної інформації про стан клітин, в тому числі їх мутацій, класифікаторів, молекулярним типам, терапевтичним мішенях і біомаркерів лікарської стійкості.

Крім того, позаклітинні везикули можна використовувати для неінвазивної оцінки виникнення, прогресування, ризику, виживання і результатів лікування раку.

Мета нашої сьогоднішньої статті – висвітлити сучасну інформацію про роль позаклітинних везикул в розвитку онкологічних захворювань і їх корисність в діагностиці, профілактиці та лікуванні раку.

Нове покоління біомаркерів раку

Живі клітини виділяють в позаклітинний простір велику кількість ендоцітарних або везикул плазматичної мембрани, включаючи Екзосома, мікровезикули (МВ) і апоптотичні тіла, які називаються позаклітинними везикулами (ВВ).

В літературі повідомляється про різні назвах позаклітинних везикул – Екзосома, ектосоми, онкосоми, апоптотичні тіла, мікрочастинки або мікровезикули.

Залежно від походження, виділяють два класи ВВ: Екзосома і мікровезикули.

Екзосома, везикули розміром з наночастинки (30-100 нм) з плавучої щільністю 1,13-1,19 г / см3, виділяються як здоровими, так і багатьма патологічно зміненими клітинами.

Екзосома утворюються за ендолізосомному шляху і відбуваються з ендосомального компартмента, званого мультивезикулярні тілами.

Чи, Парк і співавтори повідомили, що позаклітинні везикули можуть генеруватися мезенхімальних стовбуровими клітинами і брати участь в придушенні ангіогенезу.

Інші типи клітин, тромбоцити, нейтрофіли, ретикулоцити, макрофаги, мегакаріоцити, моноцити, В- і Т-клітини, гладкі клітини і ендотеліальні клітини, також виділяють ВВ.

Мікровезикули розміром 100-1000 нм утворюються шляхом брунькування і злиття плазматичноїмембрани з позаклітинним речовиною і мають кілька спільних рис з батьківськими клітинами, включаючи наявність мембранних ліпідів, рецепторів, численних нуклеїнових кислот і білків.

В цілому, молекулярний склад кожної ВВ імітує батьківську клітку або тканину з її факторами зростання, рецепторами, протеазами, мікроРНК, ліпідами і білками. У кількох дослідженнях повідомлялося про наявність ряду біоактивних білків, нуклеїнових кислот, ліпідів і інших біомолекул.

Кейба і співавтори продемонстрували, що ВВ містять тетраспаніни, такі як CD9, CD63 і CD81; молекули I і II класу комплексу гістосумісності (МНС); пов’язаний з лізосомами мембранний білок-2 (LAMP-2).

Усередині екзосом, виділених з клітин мієлоїдного лейкозу, колоректального раку і меланоми, присутній дволанцюжкова ДНК (що представляє весь геном пухлини).

Розвиток раку – це багатоетапний і багатофакторний процес, який включає неконтрольоване зростання, стійкість до апоптозу, генетичні та епігенетичні зміни і відхилення в мікрооточенні.

Ці зміни всередині ракової клітини відображаються позаклітинними везикулами, тому дослідників цікавить застосування ВВ для діагностики, моніторингу та лікування раку.

Зазвичай біомаркери вказують на відхилення від нормального біологічного статусу, які сприяють канцерогенезу. В даний час ряд біомаркерів, в основному з циркулюючих клітин раку, застосовують для діагностики і подальшого лікування.

Багато хто з сучасних біомаркерів дають мало інформації про походження тканини, і тому їх важко використовувати в таргетной терапії раку. У свою чергу, це значно обмежує корисність звичайних біомаркерів в наукових і клінічних умовах.

Унікальні характеристики позаклітинних везикул можуть зробити їх ідеальними біомаркерами наступного покоління для досліджень раку і терапії в XXI столітті.

Наприклад, участь ВВ у внутрішньоклітинної комунікації і динамічний характер їх складу дозволили дослідникам вивчити потенціал модуляції пухлини. Відомо, що кількість і склад везикул змінюються в процесі розвитку захворювання.

Бейран і співавтори повідомили про підвищення кількості ВВ у пацієнтів з пухлиною шлунка, причому кількість везикул корелювало зі стадією. Підвищена експресія CCR6 і Her-2 / neu спостерігалася в зразках пацієнтів з пізньою стадією раку.

Рівні PTEN всередині екзосом, виділених у пацієнтів з раком передміхурової залози, корелювали з розвитком захворювання, а тому їх використовували для діагностики раку.

ВВ відрізняються чудовим біораспределеніем і биосовместимостью; ці властивості роблять їх ідеальними для використання при доставці і біораспределеніі ліків.

Той факт, що позаклітинні везикули містять функціональні нуклеїнові кислоти, свідчить про те, що вони функціонально схожі на вірусні частинки.

ВВ були виявлені в багатьох біологічних рідинах, включаючи амніотичну рідину, грудне молоко, бронхоальвеолярний секрет, спинномозкову рідину і сироватку крові, слину і сечу.

Повсюдне поширення везикул в біологічних рідинах поряд з тим, що вони відображають склад батьківських клітин, дає вченим унікальну платформу для проведення популяційних досліджень і вивчення онкологічних захворювань.

ВВ можуть внести значний вклад у вивчення нормальної фізіології і патофізіологічних механізмів.

В епідеміологічних дослідженнях складно, а іноді неможливо зібрати кілька біологічних зразків до розвитку захворювання. За допомогою ВВ епідеміологи можуть мінімально інвазивних шляхом отримати серію необхідних зразків.

Морфологічний, молекулярний і функціональний аналіз біологічних рідин, збагачених ВВ, вже сьогодні розширює наше розуміння ризику та механізмів розвитку раку передміхурової залози, раку легені, раку печінки, раку шлунка, гліобластоми і злоякісних новоутворень, пов’язаних з KSHV.

Ряд дослідників працюють над використанням позаклітинних везикул в якості бесклеточной вакцини для профілактики і лікування пухлинних захворювань.

Функції позаклітинних везикул в організмі

Для ВВ були запропоновані різні біологічні ролі:

– видалення надлишкового або шкідливого клітинного вмісту,
– емісія сигнальних і регуляторних молекул для міжклітинної комунікації та функціональної модифікації нормальних клітин
– стимуляція або пригнічення імунної системи організму
– антігенпрезентірующіх функція
– контроль патогенів та ін.

Можна з упевненістю сказати, що позаклітинні везикули беруть участь як в корисних для організму, так і патологічних процесах.

ВВ використовуються в діагностиці та прогнозуванні раку, тому що функція вихідної клітини може бути екстрапольована шляхом вивчення складу ВВ (білків, мРНК, що не кодують РНК, ліпідів або інших молекул) в рідинах організму.

Каглерт і колеги продемонстрували зміст двухцепочечной ДНК в сироватці, зібраної у пацієнтів з раком підшлункової залози. ДНК, виділена з їх везикул, успішно використовувалася в лабораторії для виявлення мутацій р53 і KRAS.

ВВ не містять білки мітохондріального, ядерного або ЕПР. Екзосома, зокрема, не містять більшість рибосомних РНК, в основному мРНК.

ВВ можуть взаємодіяти з клітинами-мішенями раку безпосередньо через рецептори клітинної поверхні або можуть бути Інтерналізована клітинами-мішенями за допомогою злиття мембран або ендоцитозу.

Як тільки ВВ-асоційовані сигнальні молекули розпізнані, функцію клітини-мішені можна модифікувати або регулювати.

Патологічні функції і роль екзосом у вивченні раку

У відповідь на патологічні зміни клітини зв’язуються один з одним, секретуючи гетерогенную суміш везикул (включаючи МВ і Екзосома) з різним складом.

Пегтель і співавтори продемонстрували, що міРНК, присутні в Екзосома з клітин, інфікованих вірусом Епштейна-Барра, можуть вивільнятися і індукувати сайленсінг специфічних генів, коли знаходяться в контакті з оточуючими неінфікованими B-клітинами.

Використання позаклітинних везикул для діагностики раку

Незалежно від того, вивільняються ВВ з клітин інфікованого господаря або ж інфекційного агента, що міститься в них інформація відкриває нові можливості молекулярної діагностики ряду захворювань.

Аналіз змісту везикул також сприяє розумінню взаємодії господаря з інфекційним агентом, щоб забезпечити ефективний дизайн вакцини і розробку нових терапевтичних засобів.

Використання позаклітинних везикул для діагностики раку

Зміст везикул в зразках біологічних рідин пацієнта відображає зміст клітин (як стромальних, так і пухлинних), з яких вони походять.

ВВ можна використовувати в якості біомаркерів для діагностики, прогнозування та моніторингу реакції пацієнта на призначене лікування.

Було продемонстровано, по крайней мере, в разі раку яєчників, що профілювання міРНК, виділених з циркулюючих екзосом, дає результати, аналогічні вивченню екзосом безпосередньо з тканини.

Це говорить про те, що циркулюють Екзосома можуть бути використані в якості сурогату для тканинних міРНК, а профілювання міРНК з екзосом має відмінні перспективи в якості діагностичного біомаркери раку яєчників.

Однак вивчення ВВ, характерних для тих чи інших захворювань, тільки починається.

Діагностичні біомаркери раку яєчників в даний час невідомі, і приблизно 70% випадків захворювання діагностуються на пізній стадії.

Нова інформація свідчить, що екзосомние біомаркери можуть бути корисні при скринінгу. Зокрема, кількість вивільняються з тканин циркулюючих екзосом в чотири рази вище у пацієнтів з раком яєчників, ніж у нормальних суб’єктів.

Лян і колеги охарактеризували протеомних і геномної профілювання екзосом раку яєчників. Це дослідження показало, що в Екзосома присутні молекула адгезії епітеліальних клітин (EpCAM), CD24 і міРНК.

Це вміст може служити биомаркером для діагностики раку яєчників.

Оскільки повідомлялося, що надекспресія EpCAM корелює з проліферацією епітеліальних клітин, при виділенні екзосом раку яєчника для подальшого аналізу може бути використана технологія на основі мікрогранул, що покриваються антитілами до EpCAM.

Тейлор і співавтори повідомляють, що профілювання екзосомних міРНК є перспективним в плані нових діагностичних біомаркерів при раку яєчників.

Автори виявили, що група присутніх в Екзосома міРНК (miR-21, miR-141, miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-205 і miR-214) має характеристики, аналогічними тим, які були виділені з тканини яєчників .

Крім того, високі рівні цих міРНК корелюють з пізньою стадією хвороби.

На додаток до Екзосома, великі діагностичні надії покладаються на мікровезикули при деяких злоякісних новоутвореннях.

Підвищені рівні микровезикул зареєстровані в сироватці крові пацієнтів з пухлинами молочної залози в порівнянні зі здоровими людьми.

При раку нирки МВ, що містять різні міРНК і мРНК, звільнялися зі стовбурових клітин раку нирки, що може вказувати на їх роль в васкуляризації пухлини.

При ідентифікації біомаркери для мультиформної гліобластоми сироваткові мікровезикули аналізували за допомогою мікроматрічного аналізу експресії.

Дослідники виявили групу РНК, які підвищені при даному типі пухлини.

Транскриптомної аналіз екзосом в сечі хворих на рак передміхурової залози показав більш високі рівні PCA-3 і TMPRSS2-ERG в порівнянні з контролем.

Оскільки тканина раку передміхурової залози фенотипически неоднорідна, біопсія, взята з певного місця, може не відображати загальний статус злоякісної пухлини, включаючи специфічні для пухлини варіанти, мутації і рівні мРНК і мікРНК для діагностичних цілей.

Транскриптомної аналіз циркулюючих везикул може бути репрезентативним для статусу злоякісної пухлини передміхурової залози.

Оцінка агресивності раку за допомогою позаклітинних везикул

Визначення агресивності раку є ключовим для складання прогнозу.

Існують багатообіцяючі можливості використання позаклітинних везикул для цієї мети. Наприклад, при раку яєчників високі рівні CD24 вказують на гірший прогноз і знижують показники виживаності пацієнтів.

Дослідження показали, що рівні EpCAM і CD24, присутні в Екзосома, корелювали з агресивністю раку яєчників.

Рунц виділив Екзосома у пацієнтів з раком яєчників. Дослідник виявив, що цитоплазматична локалізація CD24 спостерігається в пухлинах з високим інвазивним потенціалом, і навпаки.

При меланомі Екзосома, виділені з метастатических клітин, були здатні зробити первинну пухлину агресивної шляхом конверсії попередників кісткового мозку.

Білки, які беруть участь в регуляції мембранного транспорту і освіти екзосом, такі як RAB1A, RAB5B, RAB7 і RAB27A, демонструють надекспресія в клітинах меланоми.

При раку сечового міхура Екзосома, виділені з сечі пацієнтів з пізнім раком сечового міхура, мали більш високі рівні EDIL-3, молекули, яка сприяє ангіогенезу, в порівнянні з Екзосома від здорових людей.

При гепатоцелюлярної карциноми було доведено, що EDIL-3, який грає роль в прогресуванні інших пухлин, також виділяється у великих кількостях.

Рецепторная Тирозинкіназа MET відповідає за опосередковане Екзосома метастатическое поведінку на моделі мишей з меланомою. Коли експресія Met в Екзосома зменшується, прометастатіческое поведінку клітин кісткового мозку не спостерігається.

Роль позаклітинних везикул в лікуванні раку

Як згадувалося раніше, ВВ були запропоновані в якості бесклеточной вакцини.

Переваги везикул в полягають в тому, що вони не живі об’єкти і легко екстрагуються з біологічних рідин.

Роль позаклітинних везикул в лікуванні раку

Це біодоступність носії, які добре переносяться націлюються на конкретні тканини, стійкі до метаболічних процесів і, найголовніше, долають мембрани.

ВВ вважаються ідеальними кандидатами для доставки міРНК / малих інтерферуючих РНК або лікарських молекул, які в іншому випадку швидко розкладалися б.

Потенційні області застосування позаклітинних везикул в лікуванні раку були запропоновані відносно недавно. ВВ можна забезпечити селективної комбінацією ліків для доставки. При цьому речовина досягне мети з мінімальними проблемами, обумовленими імунітетом і проходженням гематоенцефалічного бар’єру.

У крові ВВ ​​стабільні і здатні доставляти функціональні РНК в клітини.

Що стосується персоналізованої медицини, ВВ, взяті в однієї людини, можуть бути збагачені, змішані з ліками і повернуті тій самій людині без ризику відторгнення.

Пухлинні везикули переносять антигени клітин раку і представляють їх Т-лімфоцитам, викликаючи протипухлинний відповідь і приводячи до масової загибелі пухлинних клітин.

Також було запропоновано використання ВВ, особливо нановезікул, в безклітинних протиракових вакцин. ВВ здатні стимулювати імунну систему до розпізнавання специфічних антигенів та ініціювати імунну відповідь щодо аномальної ракової клітини, залишаючи навколишні клітини незмінними.

Проблеми і потенційні рішення

Хоча концентрація при раку ВВ збільшується, методи виділення везикул, як правило, забирають багато часу і дають зразки, які потребують подальшої очищенні.

Ці фактори, поряд з дуже високими витратами, обмежують застосування везикул, особливо в епідеміологічних дослідженнях, де аналізуються тисячі зразків.

Необхідні подальші поліпшення технології виділення ВВ, очищення та аналізу.

Кроме того, современные технологии изоляции затрудняют идентификацию различных подгрупп везикул. Вот почему в научной литературе так часто можно встретить термин «внеклеточные везикулы» вместо конкретных типов (например, экзосомы и МВ).

Существует и другая проблема. Загрязнение комплексами РНК-белок, белковыми агрегатами и другими микрочастицами может повлиять на результаты лабораторных исследований.

Из-за многофункциональной природы ВВ важно понять баланс между здоровой и онкогенной передачей сигналов везикул, что также затруднительно.

Одним из способов использования ВВ в терапевтических целях является удаление / нейтрализация этих пузырьков для предотвращения метастазирования и онкогенеза.

Тем не менее, на сегодняшний день технические и финансовые проблемы, связанные с удалением микроскопических клеточных образований in vivo, мешают клиническому использованию данного метода.

Новые технологические достижения могут изменить ситуацию в ближайшем будущем.

Иногда МВ, высвобождаемые из определенного органа, отвечают за резистентность к терапии, перенося белки множественной лекарственной устойчивости (MDR).

Необходимо понять, как изменить биосинтез внеклеточных везикул и межклеточную коммуникацию, чтобы можно было ВВ использовать для целенаправленной терапии.

Предстоит понять, являются ли методы лечения, которые нацелены на поглощение опухолевых ВВ клетками-реципиентами, достаточно специфическими в контексте предотвращения побочных эффектов.

Также необходимо лучшее понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе биосинтеза везикул и их физиологической значимости.

Несмотря на проблемы, упомянутые выше, научное сообщество заинтересовано в этих тканевых пузырьках и их многочисленных функциях. ВВ имеют большие перспективы для диагностики и лечения рака. Аналогичным образом, существует ряд перспективных направлений использования везикул в исследованиях рака и эпидемиологии.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

групи препаратів, молекулярні мішені, показання та побічні ефекти


Сьогодні персоналізована терапія раку таргетними препаратами знаходиться в центрі уваги медичної спільноти.

В останні роки вдалося розкрити таємниці генів в ДНК клітини і їх специфічних білків.

Досягнуті успіхи в розумінні генетичних мутацій пухлин і того, як рак ухиляється від імунної системи.

Ця стаття надає базове і спрощене розуміння доступних в Росії і за кордоном молекулярно-таргетних агентів і препаратів для таргетной імунотерапії.

Основи таргетной терапії раку

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), рак і раніше є пріоритетною глобальною проблемою громадської охорони здоров’я.

У 2012 році в світі зареєстровано 14,1 мільйона нових випадків і 8,2 мільйона смертей, пов’язаних з онкологічними захворюваннями (2,9 мільйона в країнах, що розвиваються і 5,3 мільйона – в економічно розвинених).

За прогнозами, до 2030 року ця цифра збільшиться на 70%, до 21,7 мільйона нових випадків і 13 мільйонів випадків смерті від раку. Серед основних причин епідеміологи називають зростання чисельності і старіння населення, а також прийняття західного способу життя.

Як правило, народження клітини рівносильно загибелі клітини, і цей принцип суворо контролюється механізмами, закладеними в усі багатоклітинні організми.

«Рак» відноситься до безлічі типів злоякісних новоутворень з рядом загальних характеристик: аномальні клітини, неконтрольоване ділення клітин і їх здатність уникати запрограмованої загибелі (апоптозу).

Вчені продовжують розшифровувати складні механізми онкогенезу та прогресування раку, а фармацевтичні компанії шукають цілеспрямовані, точні ліки для лікування кожного типу раку на основі специфічних мутацій і аномалій клітин.

Ханахан і Вайнберг ідентифікують десять ознак раку, які визначають наше розуміння цілей молекулярно-таргетной терапії злоякісних новоутворень.

Нижче наведені десять характеристик раку в контексті таргетной терапії:

1. Сигнал стійкою проліферації, завдяки якому клітина може ділитися, незалежно від потреб організму: інгібітори рецептора епідермального фактора росту (EGFR) блокують цей механізм.

2. Ухилення від супресорів росту, які в нормі відключають поділ клітин і викликають апоптоз: інгібітори циклін-залежної кінази (CDK).

3. Запобігання руйнування аномальних клітин імунною системою господаря: інгібітори імунних контрольних точок PD-1.

4. Включення Реплікаційний безсмертя клітини: препарати поки вивчаються.

5. Стимулююча пухлина запалення, яке сприяє розвитку ряду відмінних рис раку: селективні протизапальні препарати.

6. Активація клітинної інвазії і метастазування: інгібітори фактора росту гепатоцитів або його рецепторной кінази cMet.

7. Індукція неоангіогенезу для живлення пухлини: інгібітори передачі сигналів фактора росту ендотелію судин (VEGF).

8. Нестабільність генома ракової клітини, яка прискорює придбання нових відмінних ознак: інгібітори полі (АДФ-рибоза) -полімерази (PARP).

9. Опір загибелі клітин: інгібітори антиапоптотических білків BCL-2.

10. Дерегуляція енергетичного забезпечення, що дозволяє активно утилізувати глюкозу як паливо: інгібітор ізодегідрогенази (IDH2) еназіденіб.

У міру зростання нашої обізнаності про процеси злоякісної трансформації клітин стає очевидним, що «рак» охоплює цілий комплекс змін в передачі сигналів клітини, метаболізмі, здатності уникати апоптозу, поширюватися або ж метастазировать у віддалені ділянки тіла.

Для розвитку хвороби клітини раку повинні вирватися з-під імунного нагляду, уникнути виявлення імунною системою господаря. Всі ці унікальні особливості раку, які відображені в молекулярно-генетичному профілі клітин, стали основою створення сучасної таргетной терапії, в тому числі імунних препаратів.

Молекулярно-таргетная терапія: основні групи препаратів

У природних умовах клітини дуже «обережні» в питаннях розподілу – воно необхідне лише для заповнення потреб організму. Завдяки природному контролю народження клітини рівнозначно загибелі клітини, інакше тонкий баланс буде порушений.

Коли ви миєте руки, то видаляєте безліч ороговілих клітин епідермісу, які необхідно замінити лежать в основі клітинами шкіри. Це і відбувається завдяки контрольованого процесу поділу останніх.

Коли клітина повинна відтворити собі подібну на заміну інших втрачених клітин, молекулярний фактор росту або ж гормон зв’язується з відповідним рецептором на клітинній мембрані. Він запустить сигнальний каскад, що приводить до поділу.

Двома ключовими групами генів, які регулюють розподіл, служать протоонкогени (які включають розподіл) і гени-супресори пухлин (вимикають поділ клітин).

Зв’язування ліганда (фактора росту або гормону) з рецептором клітини ініціює сигнал, який проходить через мембрану в цитоплазму клітини і поширюється від білка до білка, досягаючи ядра і повідомляючи клітинної ДНК «наказ» про початок розподілу.

Це називається клітинним Сигналінг. Вчені виявили безліч цікавих протиракових мішеней в аномальних клітинних сигнальних білках і рецепторах.

Дані мішені і стали основою для молекулярно-таргетной терапії раку.

Щоб зрозуміти суть інноваційного лікування, потрібно зрозуміти його мішені. Білки, які беруть участь в процесах росту і ділення клітини, зазвичай є протєїнкиназамі. При раку рецептори клітинної мембрани (рецепторная Тирозинкіназа) – яка часто є протоонкогенах – мутує і виходить з-під контролю.

Сигнальний шлях в клітці є серією протеинкиназ (ферментів, які додають фосфатну групу), що передають сигнали зсередини клітинної мембрани через цитоплазму в ядро ​​клітини або вниз по ланцюжку.

Опинившись в ядрі клітини, сигнал транскрибується (копіюється) для створення білка, і клітці пропонується виконувати відповідні «накази». Наприклад, ігнорувати сигнали смерті і виживати, мігрувати і метастазировать, вирощувати нові кровоносні судини і ділитися, ділитися і ще раз ділитися.

При раку один або кілька білків в цій «будівельній бригаді» мутують, що призводить до нескінченної стійкої передачі сигналів росту, ділення і виживання.

Крім того, з’являються інші сигнали, що ведуть до нових ознаками раку.

Зокрема, безперервно відправляються сигнали EGFR або VEGF (VEGFR), і клітина починає рости і розмножуватися незалежно від потреб решти організму.

Не випадково двома першими і найважливішими таргетними препаратами свого часу стали інгібітор EGFR цетуксимаб і інгібітор ангіогенезу (VEGF) бевацизумаб.

Інгібітори сигнального шляху MAPK-RAS-RAF

Одним з головних шляхів передачі сигналів, який часто піддається мутаціям, є шлях мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK), в каскаді якого знаходяться відомі білки-мішені Ras, Raf, MEK і ERK.

RAS діє як перемикач передачі сигналів, приймаючи повідомлення з клітинної мембрани до наступної Протеїнкінази RAS, яка потім відправляє її до MEK, а далі ERK. Остання мішень в ядрі клітини змушує гени ДНК включати клітинний цикл для поділу, виробляти специфічні білки, допомагати клітці виживати, рухатися (мігрувати) і проникати в довколишні здорові тканини.

При раку RAS може постійно перебувати в включеному стані.

RAF, наступна протеинкиназа в каскаді, активує BRAF і його ген BRAF, який мутує у деяких пацієнтів з меланомою (мутація BRAF V600E).

Ці молекулярні інструкції, що посилаються ядра клітини, контролюють проліферацію, виживання, міграцію і ангіогенез – найважливіші функції для ракової клітини.

Інгібітори сигнального шляху PI3K-Akt-mTOR

Іншим сигнальним шляхом є шлях PI3K-Akt-mTOR, який також допомагає регулювати ріст клітин і їх розподіл, рух, смерть і виживання.

Даний шлях часто виявляється порушений при таких онкологічних захворюваннях, як рак молочної залози, рак легенів і рак передміхурової залози. Кожен з етапів сигналінгу є привабливою мішенню протиракової терапії.

PI3K активує AKT, який потім впливає на mTOR (мішень рапаміціна ссавців). mTOR є важливою протеїнкіназою, яка часто мутує.

вчені розглядають mTOR як «диспетчерську клітини», яка збирає сигнали від декількох сигнальних шляхів, що регулюють надходження поживних речовин, фактори росту, гормони і стрес (наприклад, гіпоксія або пошкодження ДНК).

Крім того, мутацій при раку піддаються B-клітинні рецептори BCR-ABL (хронічний мієлолейкоз) і ALK (деякі типи недрібноклітинного раку легені).

Інгібітори VEGF / VEGFR

Ключовим фактором росту клітин є VEGF, а його рецепторами на мембрані ендотеліальних клітин служать VEGFR (які бувають декількох підтипів).

Доведено, що солідні пухлини не можуть виростати діаметрів більше 2 міліметрів без нових кровоносних судин для доставки кисню і видалення клітинних метаболітів.

Ракові клітини мають густу мережу хаотичних, аномальних за структурою кровоносних судин – деякі можуть бути звивистими, а інші закінчуються тупиком.

Вважається, що інгібітори VEGF / VEGFR, які блокують фактор росту зовні і протеїн всередині ендотеліальної клітини, не тільки блокують здатність пухлин будувати нові кровоносні судини, але і нормалізують стан існуючих кровоносних судин ракової пухлини.

Отже, вони можуть підвищувати ефективність інших препаратів.

Інгібітори циклін-залежних кіназ CDK4 / 6

У нормі цикл клітинного ділення (клітинний цикл) зупиняється в точці обмеження, якщо клітина не має достатнього харчування для вироблення білків з метою реплікації ДНК. Те ж саме відбувається при виникненні критичних аномалій в клітці.

Контроль клітинного циклу забезпечується «поліцейським геном» під назвою ген рабдобластоми (Rb), Який кодує відповідний «поліцейський білок» pRb.

Якщо pRb стає фосфорілірованним (отримує додаткову фосфатну групу), клітинний цикл триває. Якщо він не фосфорильованій, цикл зупиняється і клітина піддається запрограмованої загибелі – апоптозу.

Як правило, в ракових клітинах точки обмеження не працюють, в результаті чого клітинний цикл триває незалежно від наявності мутацій. У нормальних клітинах поліцейський ген зупиняє розмноження таких клітин і знищує їх на ранній стадії.

Циклін-залежні кінази (CDK) зв’язуються з циклінів, а потім комплекс підштовхує pRb до фосфорилювання, переміщаючи клітину спочатку через точку обмеження, а потім через кожну фазу циклу з різним комплексом CDK / циклин для кожної фази.

Як тільки комплекс CDK / циклин використаний, він повинен руйнуватися, тому клітина не здатна продовжувати цикл. У ракових клітинах ген одного або декількох CDK може бути мутантом, тому клітина не припиняє цикл і продовжує ділитися.

Крім того, мутації можуть виникати в поліцейському гені Rb, через що точки обмеження стають неефективними, і злоякісні клітини проходять свій цикл знову і знову.

Механізм клітинного циклу є чудовою мішенню для таргетних препаратів, оскільки він відповідає за безперервне і необмежену ділення клітин.

В даний час для лікування раку застосовуються три інгібітора CDK.

наприклад, абемацікліб (Verzenio) пригнічує CDK 4 і CDK 6, які активуються при зв’язуванні з циклінів D, гіперекспрессіруемим в ряді клітин раку молочної залози.

Інгібування комплексу CDK / циклин блокує фосфорилювання pRb, завдяки чому клітини раку молочної залози припиняють ділитися, старіють і піддаються апоптозу.

інгібітори PARP

Як тільки клітина проходить клітинний цикл, її ДНК перевіряється на наявність помилок. Спеціальні гени репарації ДНК допомагають синтезувати білки для відновлення пошкоджень, щоб не допустити продовження роду аномальних клітин.

Якщо пошкодження не може бути відновлено, клітина повинна піддаватися апоптозу за вказівкою білка p53, Створеного геном TP53. У більш ніж 50% випадків раку TP53 мутує, тому ракові клітини уникають апоптозу і знаходять реплікативного безсмертя (продовжують ділитися, навіть якщо ДНК має дефекти).

Для відновлення пошкодженої ДНК клітини використовують два природних механізму, один з яких контролюється генами репарації ДНК BRCA-1 або BRCA-2.

У деяких випадках раку молочної залози та інших злоякісних пухлин гени BRCA-1 і / або BRCA-2 мутантні, тому клітина не може використовувати цей шлях.

Препарати з групи інгібіторів PARP блокують залишився у рака механізм відновлення ДНК, викликаючи загибель клітини (синтетична летальність).

В даний час в онкології використовуються три інгібітора PARP, які будуть детальніше описані в наступному розділі нашої статті.

Апоптоз (запрограмована загибель клітин) – це організоване, систематичне руйнування аномальних або небажаних клітин. Апоптоз є фізіологічним процесом, закладеним в кожній клітині людського організму.

Піддається чи клітина апоптозу, залежить від співвідношення проапоптотических (штовхають клітку до загибелі) і антиапоптотических білків (запобігають апоптоз). Ракові клітини прагнуть до безсмертя, тому набувають механізми захисту від апоптозу.

Один із способів зробити це полягає в тому, щоб захопити більше антиапоптотических білків на зразок Bcl-2, і змусити ваги природи схилялися на користь виживання клітини.

На вказаний механізм діє інноваційний таргетних препаратів венетоклакс (Venclyxto), який пригнічує Bcl-2 і відновлює апоптоз.

Інгібітори рецепторной протеїнкінази (зовні клітини) являють собою великі молекули, тому потрібні моноклональні антитіла для доставки до мішені. Потрапивши в організм, ліки блокують передачу сигналу від аномального рецептора зовні клітини.

Навпаки, пероральні інгібітори протеїнкінази є речовини, які можна приймати в таблетках. Вони блокують сигнальні молекули відразу після потрапляння в мембрану і запобігають їх відправку до клітинного ядра.

Гени-супресори пухлин, такі, як ген TP53, часто мутують і перестають заважати безконтрольного поділу клітин. Тому ген TP53 називають «зберігачем генома».

Мутація гена TP53 є привабливою мішенню для лікування раку, однак жодна лікарська або генна терапія поки не довела свою ефективність в дослідженнях.

інгібітори протеасом

Протеасоми необхідні для рециркуляції (обміну) білків в клітині. Вони також є перспективною мішенню при лікуванні деяких злоякісних новоутворень, в тому числі мієломної хвороби.

протеасоми беруть участь в регуляції клітинного циклу (ділення) і запрограмованої загибелі клітин (апоптоз) за допомогою видалення недавно використаних білків, щоб вони не могли більше брати участь в циклі ділення або апоптичні апараті.

Якщо білок, скажімо, комплекс CDK-циклін не береться рециркуляції протягом тривалого часу, він буде продовжувати клітинний цикл – навіть якщо організм не потребує додаткових клітинах.

Отже, деякі білки необхідно утилізувати відразу після використання.

Протеасоми можна розглядати як величезний завод по переробці білка в цитоплазмі. Білки, які більше не потрібні або пошкоджені, доставляються в протеасому ферментом убіквітин, а потім відкладаються в Протеасома, де білок розщеплюється на пептиди і амінокислоти – прості складові. Ці елементарні будівельні блоки можна переробити і використовувати для синтезу інших білків.

Молекулярно-таргетная терапія: основні групи препаратів

Ракові клітини найбільш чутливі до блокади протеасоми. Можливо, тому, що вони використовують її для постійного ділення клітин і запобігання апоптозу, а інгібування протеасом викликає миттєву зупинку цього процесу і загибель пухлини.

Інгібітори гістондеацетілазу (HDAC)

Всі процеси, обговорювані досі, відбувалися на рівні ракової клітини і зазвичай включали генетичні зміни або аномалії в ДНК.

Епігенетика відноситься до спадкових змін в наших генах, які не пов’язані з реальним помилками в ДНК. Швидше, відбувається зміна експресії генів, незалежно від того, необхідний ген зараз чи ні.

Зокрема, рак може змусити «замовчати» деякі з генів-супресорів пухлини шляхом втручання в метилювання ДНК і модифікацію гістонів.

Таргетная терапія здатна обмежити метилювання, щоб активувати ген-супресор пухлини. Інгібітори гістондеацетілазу (HDAC) можуть послабити щільно намотаний ДНК, так що гени-супресори пухлини починають інтенсивно працювати.

Ингибиторы протеинкиназы блокируют аномальные белки и прерывают поток сигналов, приказывающих клетке делиться, выживать или мигрировать.

Как разобраться в названиях таргетных препаратов?

Пациенты пугаются сложных и труднопроизносимых наименования вроде кабозантиниб, вемурафениб, бевацизумаб или вообще ибритумомаб тиуксетан.

Кажется, за этими словам нет никакой системы, но их окончание — это ключ к номенклатуре:

• Ингибиторы протеинкиназ оканчиваются на -иниб (-inib)
• Ингибиторы протеасом обычно оканчиваются на -зомиб (-zomib)
• Ингибиторы циклин-зависимых киназ CDK оканчиваются на -циклиб (-ciclib)
• Ингибиторы PARP обычно оканчиваются на -париб (-parib)
• Ингибиторы BRAF оканчиваются на -фениб (-fenib)
• Ингибиторы PI3K — на -лизиб (-lisib).

Моноклональные антитела обсуждаются ниже, вместе с препаратами для иммунотерапии.

Мишени, показания и побочные эффекты таргетных препаратов

Новые молекулярные мишени и молекулярно-таргетные агенты продолжают появляться, но с расширением арсенала и показаний накапливается больше сведений о побочных эффектах.

У каждой группы есть общие лекарственные взаимодействия и побочные эффекты, которые необходимо знать как медперсоналу, так и пациентам, длительно получающих лечение.

Показания и побочные эффекты ингибиторов ALK

Общие побочные эффекты этой группы таргетных препаратов:

• Гастроинтестинальная токсичность
• Эмбриофетальная токсичность (ЭФТ)
• Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)
• Удлинение интервала QT и брадикардия
• Гепатотоксичность.

Ингибиторы ALK взаимодействуют с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием ферментной системы CYP3A4.

Алектиниб (Alecensa)

Рецепторные тирозинкиназы ALK, RET и нисходящие элементы, STAT3 и AKT; назначается при прогрессирующем ALK-положительном метастатическом немелкоклеточном раке легкого или в случаях, когда пациент не переносит кризотиниб.

Бригатиниб (Alunbrig)

Рецепторные тирозинкиназы ALK, ROS1, IGF-1R, FLT-3, делеция EGFR или точечные мутации, а также гибридные белки EMLA4-ALK и NPM-ALK.

Церитиниб (Zykadia)

Рецепторные тирозинкиназы ALK, IGF-1R, InsR, ROS1; ALK-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого.

Кризотиниб (Xalkori)

ALK, ROS-1; ALK и ROS-1-положительный метастатический немелкоклеточный рак легкого.

Показания и побочные эффекты ингибиторов ангиогенеза

Препараты этой группы оказывают следующие общие эффекты:

• Протеинурия
• Кровотечения
• Тромботические явления
• Ухудшение заживления ран
• Эмбриофетальная токсичность
• Повышение артериального давления
• Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
• Ладонно-подошвенный синдром
• Перфорации / свищи ЖКТ.

Акситиниб (Inlyta)

Рецепторы VEGF на эндотелиальных клетках сосудов; лечение почечно-клеточного рака на поздних стадиях.

Кабозантиниб (Cabometyx)

VEGF 1, 2, 3; MET, RET, ROS1 и другие РТК; лечение почечно-клеточного рака или печеночно-клеточного рака печени на поздних стадиях развития.

Кабозантиниб (Cometriq)

MET, HGF; VEGFR 1, 2, 3; RET, KIT, FLT-3 и другие: лечение прогрессирующего метастатического медуллярного рака щитовидной железы.

Леватиниб (Lenvima)

VEGFR 1, 2, 3; местно-рецидивирующий или метастатический прогрессирующий RAI-резистентный дифференцированный рак щитовидной железы; почечно-клеточный рак на поздних стадиях развития.

Пазопаниб (Votrient)

VEGFR 1, 2, 3; PDGF-R, FGFR; лечение почечно-клеточного рака и саркомы мягких тканей у взрослых пациентов на поздних стадиях.

Регорафениб (Stivarga)

VEGFR 2, 3; PDGF-R, RET, KIT, RAF; метастатический колоректальный рак, местно-распространенные неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли, печеночно-клеточный рак после предварительного лечения сорафенибом.

Сорафениб (Nexavar)

VEGFR 2, PDGF, RAF; неоперабельный печеночно-клеточный рак; почечно-клеточный рак; местно-рецидивирующий или метастатический прогрессирующий дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

Сунитиниб (Sutent)

PDGF-R, VEGFR 1, 2, 3; KIT, FLT-3, RET; лечение гастроинтестинальных стромальных опухолей после их прогрессирования или развития устойчивости к иматиниба мезилату, почечно-клеточный рак, прогрессирующие дифференцированные примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNET).

Вандетаниб (Caprelsa)

VEGFR 2, EGFR 1; симптоматический прогрессирующий медуллярный рак щитовидной железы у пациентов с метастатическим или местно-распространенным неоперабельным заболеванием.

Зив-афлиберцепт (Zaltrap)

VEGF; (рекомбинантный белок, который выступает приманкой фактора роста сосудов); лечение метастатического колоректального рака с режимом химиотерапии FOLFIRI.

Показания и побочные эффекты ингибиторов Bcl-2

Препараты этой группы восстанавливают баланс клеточных белков, способствуя апоптотической гибели раковых клеток.

Общими побочными эффектами ингибиторов Bcl-2 считаются нейтропения, эмбриофетальная токсичность, а также синдром лизиса опухоли в результате массового разрушения большого количества клеток рака и проникновения их продуктов в кровь.

Для группы характерны многочисленные лекарственные взаимодействия.

Венетоклакс (Venclexta)

Bcl-2; лечение хронического лимфолейкоза с делеционной мутацией 17р.

Бозутиниб (Bosulif)

BCR-ABL киназа, наиболее устойчивые формы; назначается для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим Ph-положительным хроническим миелолейкозом.

Дазатиниб (Sprycel)

BCR-ABL киназа или другие киназы, в том числе SRC. Назначается для лечения Ph-положительного хронического лимфолейкоза у взрослых и детей, резистентного Ph-положительного острого лимфолейкоза.

Иматиниба мезилат (Gleevec)

BCR-ABL киназа; лечение Ph-положительного хронического миелолейкоза у взрослых и детей, недавно диагностированного Ph-положительного острого лимфолейкоза у детей и определенных миелодиспластических синдромов у взрослых.

Нилотиниб (Tasigna)

BCR-ABL киназа; недавно диагностированный Ph+ хронический миелолейкоз у взрослых пациентов с хронической фазе.

Понатиниб (Iclusig)

BCR-ABL киназа. Назначается для лечения хронического миелолейкоза у пациентов, которым не показаны другие ингибиторы тирозинкиназы, а также пациентов с T3151-положительным хроническим миелолейкозом или Ph-положительным ОЛЛ.

Ингибиторы BRAF и MEK

Общие побочные эффекты группы:

• Новые первичные злокачественные опухоли
• Нарушения свертываемости и кровотечения
• Нарушения зрения
• Гастроинтестинальная токсичность
• Гипертония
• ЭФТ.

Таргетные препараты из BRAF и MEK-ингибиторов взаимодействуют с лекарственными препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4.

Кобиметиниб (Cotellic)

MEK-ингибитор, действующий на мутантный BRAF, обратимый ингибитор MAPK / внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1 (MEK1, MEK2). Показан при неоперабельной и метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E или V600K в сочетании с вемурафенибом.

Дабрафениб (Tafinlar)

BRAF-ингибитор, воздействующий на мутантный BRAF. Показан при неоперабельной или метастатической меланоме с мутацией BRAF V600E, а также при метастатическом НМРЛ с аналогичной мутацией BRAF V600E.

Траметиниб (Mekinist)

MEK-ингибитор, действующий на путь MEK. Лечение неоперабельной метастатической меланомы с мутацией BRAF V600E или V600K в сочетании с дабрафенибом; назначается при метастатическом немелкоклеточном раке легкого с мутацией BRAF V600E.

Вемурафениб (Zelboraf)

BRAF-ингибитор, избирательно нацеленный на мутантный BRAF. Меланома с мутацией BRAF V600E, болезнь Эрдгейма-Честера с мутацией BRAF V600.

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK)

Общие побочные эффекты группы:

• Выраженные цитопении (инфекции, кровотечения)
• Повышение артериального давления
• Новые первичные злокачественные опухоли
• Синдром лизиса опухоли
• ЭФТ.

Акалабрутиниб (Calquence)

Мишень: тирозинкиназа Брутона (сигнальная молекула В-клеточного антигенного рецептора). Назначается при лечении мантийноклеточной лимфомы.

Ибрутиниб (Imbruvica)

Тирозинкиназа Брутона. Лечение мантийноклеточной лимфомы, хронического миелолейкоза, хронического лимфолейкоза с мутационной деплецией 17p, лимфомы маргинальной зоны, а также при хронической реакции «трансплантат против хозяина».

Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK)

Общие побочные эффекты таргетных препаратов этой группы:

• Нейтропения
• Эмбриофетальная токсичность
• Гастроинтестинальная токсичность.

Препараты группы CDK-ингибиторов могут взаимодействовать с лекарственными средствами, которые подвергаются метаболизму с участием CYP3A4.

Абемациклиб (Verzenio)

Мишени: CDK 4, 6 (которые позволяют клеткам проходить через фазы G1 и S клеточного цикла). Препарат назначается вместе с фулвестрантом или в качестве монотерапии у женщин с HR+, HER2- прогрессирующим и метастатическим раком молочной железы, после химиотерапии или эндокринной терапии.

Палбоциклиб (Ibrance)

CDK 4, 6; назначается женщинам в постменопаузе с ER+, HER2- прогрессирующим раком молочной железы, в комбинации с летрозолом или фулвестрантом.

Рибоциклиб (Kisqali)

Циклин-зависимые киназы (CDK) 4, 6; назначается женщинам в постменопаузе с ER+, HER2- раком молочной железы на поздней стадии в сочетании с ингибитором ароматазы.

Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста

Общими побочными эффектами группы являются:

• Кожная сыпь
• Диарея
• ИЗЛ
• ЭФТ.

Характерно взаимодействие с лекарственными препаратами, которые подвергаются метаболизму с участием ферментной системы CYP3A4.

Афатиниб (Gilotrif)

EGFR с делециями экзона 19 или заменой экзона 21 (L858R); лечение метастатического немелкоклеточного рака легкого с соответствующими клеточными мутациями.

Эрлотиниб (Tarceva)

EGFR с делециями экзона 19 и заменой экзона 21 (L858R). EGFR1-положительный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с перечисленными генетическими мутациями; EGFR1-положительный местно-распространенный или метастатический рак поджелудочной железы в сочетании с гемцитабином.

Гефитиниб (Iressa)

EGFR с делециями экзона 19 и заменой экзона 21 (L858R). Метастатический немелкоклеточный рак легкого, имеющий соответствующие мутации EGFR.

Лапатиниб (Tykerb)

EGFR1, EGFR2 (HER-2); прогрессирующий или метастатический рак молочной железы HER2+ в сочетании с капецитабином или летрозолом.

Нератиниб (Nerlynx)

HER-2. Назначается в рамках расширенной адъювантной терапии на ранней стадии рака молочной железы с повышенной экспрессией HER-2 после терапии на основе трастузумаба.

Осимертиниб (Tagrisso)

EGFR1 с мутацией T790M. Метастатический НМРЛ, имеющий мутацию EGFR T790M.

Ингибиторы киназы FLT3

Общие побочные эффекты данной группы:

• Эмбриофетальная токсичность
• Тошнота и рвота
• Диарея.

Мидостаурин (Rydapt)

FLT3, KIT, PDGFRα / β, VEGFR2, члены семейства PKC серин / треонинкиназы.

Назначается для лечения недавно диагностированного острого миелолейкоза с мутацией FLT3, в комбинациях со стандартной химиотерапией. Показания включают агрессивный системный мастоцитоз и острый тучноклеточный лейкоз.

Ингибиторы сингального пути Hedgehog

Для этих таргетных препаратов характерны такие побочные эффекты:

• Выраженная эмбриофетальная токсичность: рекомендуется тест на беременность, эффективная контрацепция и отказ от донорства крови и спермы
• Гастроинтестинальная токсичность
• Повышение креатинкиназы
• Мышечные спазмы.

Сонидегиб (Odomzo)

Мишенью препарата является SMO, белок трансмембранной сигнальной трансдукции. Назначают взрослым пациентам с местно-распространенным базально-клеточным раком, рецидивирующим после операции, облучения или у неоперабельных пациентов.

Висмодегиб (Erivedge)

Мишень SMO; лечение местно-распространенного или метастатического базально-клеточного рака у взрослых пациентов.

Ингибиторы HDAC

Характерные эффекты для группы:

• Цитопения (инфекции и кровотечения)
• Выраженная гепатотоксичность
• Синдром лизиса опухоли
• Гастроинтестинальная токсичность
• Многочисленные лекарственные взаимодействия
• Эмбриофетальная токсичность.

Белиностат (Beleodaq)

Препарат подавляет HDAC (фермент, который предотвращает разматывание цепи ДНК, чтобы можно было транскрибировать гены), поэтому ингибирование приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. Среди показаний рецидивирующая и рефрактерная периферическая Т-клеточная лимфома.

Панобиностат (Farydak)

HDAC; множественная миелома в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.

Ромидепсин (Isodax)

HDAC; лечение кожной и периферической Т-клеточной лимфомы.

Вориностат (Zolinza)

HDAC; лечение кожной Т-клеточной лимфомы.

Ингибиторы IDH2

Характерные побочные эффекты:

• Эмбриофетальная токсичность
• Возможный дифференцировочный синдром.

Эназидениб (Idhifa)

Мишенью является мутантный IDH2. Применяется для лечения острого миелолейкоза, рефрактерного или рецидивирующего, с соответствующей клеточной мутацией.

Ингибиторы mTOR

Для ингибиторов mTOR характерны:

• Пневмонит
• Гастроинтестинальная токсичность
• Эмбриофетальная токсиность
• Почечная недостаточность
• Нарушение заживления ран
• Гипергликемия.

При лечении препаратами данной группы противопоказана вакцинация живыми вакцинами или контакт с людьми, которые получают такие вакцины. Характерно взаимодействие с теми препаратами, которые метаболизируются ферментной системой CYP3A4.

Эверолимус (Afinitor)

Мишень mTOR; постменопаузальный запущенный ER+ HER2- рак молочной железы; почечно-клеточный рак на поздних стадиях; прогрессирующая неоперабельная примитивная нейроэндокринная опухоль у взрослых пациентов; почечная ангиомиолипома у взрослых.

Темсиролимус (Torisel)

mTOR; почечно-клеточный рак на поздних стадиях.

Ингибиторы PARP

Характерные побочные эффекты группы:

• Трансформация МДС / ОМЛ
• Эмбриофетальная токсичность.

Олапариб (Lynparza)

PARP-1, 2, 3; рецидивирующий или распространенный рак яичников (фактический или подозреваемый) с соответствующей мутацией BRCA.

Нирапариб (Zejula)

Поддерживающее лечение взрослых с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточной трубы или первичным раком брюшины, после химиотерапии на основе платины.

Рукапариб (Rubraca)

PARP-1, 2, 3; злокачественные опухоли яичников с мутацией BRCA на поздней стадии заболевания, после двух или более перенесенных курсов химиотерапии.

Ингибиторы PI3K

Характерные побочные эффекты:

• Нейтропения
• Тяжелые кожные реакции
• Эмбриофетальная токсичность.

Копанлисиб (Aliqopa)

PI3K посылает молекулярные сигналы B-лимфоцитам, сообщая, где искать и прикрепляться к лимфатическим узлам и строме костного мозга. Препарат подавляет PI3K. Назначается при лечении фолликулярной лимфомы после двух предыдущих курсов терапии.

Иделалисиб (Zydelig)

Мишень препарата PI3K; среди показаний рецидив хронического лимфолейкоза в сочетании с ритуксимабом; рецидив фолликулярной В-клеточной неходжкинской лимфомы; рецидивирующая мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома.

Мишени, показания и побочные эффекты таргетных препаратов

Селективные ингибиторы протеасом

Общие побочные эффекты:

• Синдром лизиса опухоли
• Гепатотоксичность
• Тромбоцитопения
• ЭФТ.

Бортезомиб (Velcade)

26S протеасома; лечение множественной миеломы и мантийноклеточной лимфомы.

Карфилзомиб (Kyprolis)

20S протеасома; рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома в комбинации с дексаметазоном и / или леналидомидом, либо в качестве монотерапии.

Иксазомиб (Ninlaro)

Протеасома 20S (бета-5-субъединица); множественная миелома, у пациентов, ранее получавших терапию с использованием леналидомида и дексаметазона.

Иммунная таргетная терапия: механизмы и группы препаратов

Отличительной чертой рака является способность раковых клеток избежать контроля и идентификации иммунной системой как ненормальной или чужеродной.

Между тем, иммунная система очень эффективна в обнаружении чужеродных агентов. Для этого существует два типа иммунитета — врожденный и адаптивный (приобретенный).

Каждый человек появляется на свет с уже действующим врожденным иммунитетом, и организм реагирует на микробные атаки армией нейтрофилов, макрофагов, натуральных лимфоцитов-киллеров (NK-клетки, которые могут убивать вирусы и другие вторгающиеся микроорганизмы) и других клеток. При этом распознавания антигена не происходит. Иммунный ответ развивается немедленно, а иммунологической памяти нет.

Второй тип, адаптивный или приобретенный иммунитет, требует больше времени для выработки ответа и предполагает распознавание специфического вещества — антигена.

Это реакция с участием лимфоцитов. Удивительно, но иммунная система способна распознавать и запоминать миллионы различных антигенов.

Антиген — это любое вещество, которое может вызвать иммунный ответ.

Иммунный ответ включает В-лимфоциты, которые вырабатывают антитела и отвечают за гуморальный ответ, и Т-лимфоциты, осуществляющие клеточно-опосредованную реакцию для уничтожения аномальных клеток, несущих антигены.

При адаптивном иммунном ответе организм сначала сравнивает антигены вторгающегося микроорганизма или аномальной клетки с HLA (человеческим лейкоцитарным антигеном), который идентифицирует клетки как «родные».

Если инвазивная клетка не идентифицирована «родная», B-лимфоциты инициируют антитело-зависимую цитотоксическую реакцию, а T-лимфоциты уничтожают любые антигенсодержащие клетки.

Рассмотрим B-клеточный ответ (антитела), называемый гуморальным ответом.

B-клетки созревают в костном мозге и вырабатывают множество В-клеточных рецепторов, по одному на каждый антиген, с которым может столкнуться лимфоцит.

После созревания эти клетки попадают в лимфатическую систему и начинают искать свой специфический антиген (на микроорганизме или аномальной клетке).

Как только специфический антиген найден, В-клеточный рецептор связывается с антигеном. Затем Т-хелпер или интерлейкин (химический мессенджер) связывается с комплексом.

Он действует в качестве костимулятора, активируя В-клетку и заставляя быстро делиться, производя армию из многих тысяч клонов, идентичных B-лимфоцитов.

В-клетки образуют клоны идентичных плазматических клеток, каждая из которых становится фабрикой по производству антител, вырабатывая антитело против специфического антигена.

Антитело имеет форму Y, где верхняя часть Y представляет собой вариабельную область, которая будет связывать антиген. Антитело работает как «самонаводящаяся головка» для идентификации и уничтожения клеток с помощью антигена.

Некоторые из В-клеток становятся клетками памяти. Теперь, если в будущем организму будет встречаться тот же самый антиген, иммунный ответ будет стремительным, и антитела начнут вырабатываться сразу после контакта.

Как только антитело обнаруживает антиген, оно связывается с ним и может напрямую его уничтожить, блокируя передачу клеточных сигналов внутри антигенсодержащей клетки.

Подобным механизмом действия при лечении рака обладает трастузумаб, который убивает HER2-положительные клетки рака молочной железы и может призвать иммунные элементы, такие как макрофаги или NK-клетки. Последние убивают антигенсодержащие клетки с помощью реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC).

В-клетки также могут стимулировать путь комплемента, часть врожденного иммунного ответа, где белок-комплемент покрывает антигенсодержащую клетку и уничтожает ее.

К сожалению, раковые клетки находят способы избежать гибели от комплемента.

В клеточном иммунном ответе участвуют специализированные Т-лимфоциты, которые циркулируют в крови и лимфоидной ткани организма.

Чтобы Т-клетки могли обнаруживать и уничтожать микроорганизмы и аномальные клетки, идентифицированные как чужие (без МНС — главного комплекса гистосовместимости), они должны «знать врага в лицо», какой антиген он несет.

Профессиональные антигенпрезентирующие клетки (АРС) представляют собой дендритные клетки и макрофаги, которые содержат фрагмент антигена на клеточной поверхности.

Дендритная клетка переходит в близлежащий лимфатический узел, где она созревает, прежде чем сможет активировать Т-клетки. Смонтировав МНС вместе с антигеном, АРС связывается с Т-лимфоцитом и активирует его. Это приводит к быстрой пролиферации уже подготовленных Т-клеток, которые могут распознавать антиген.

Активированные клетки представляют собой цитотоксические Т-лимфоциты, которые могут уничтожать вторгающиеся микроорганизмы или аномальные опухолевые клетки с помощью антигена, Т-хелперов и клеток памяти. Последние запускают иммунный ответ, когда подвергаются воздействию того же антигена.

Костимулирующая молекула помогает значительно ускорить расширение популяции цитотоксических Т-клеток. B-клетки также стимулируются для образования антител.

APC секретирует химический мессенджер IL-1 и отображает фрагменты антигена вместе с молекулами MHC, чтобы привлечь к борьбе больше вспомогательных Т-лимфоцитов.

Хелперные Т-клетки отвечают на IL-1 и секретируют больше интерлейкина, в том числе IL-2, который усиливает продукцию цитотоксических Т-клеток. Более того, Т-хелперы активируют выработку неспецифических элементов, таких как NK и макрофаги, чтобы помочь в уничтожении антиген-несущих захватчиков или аномальных клеток.

Это очень мощный защитный ответ, который нуждается в четкой регуляции для предотвращения случайного повреждения нормальных тканей, как происходит при аутоиммунных заболеваниях (например, волчанке).

Для этого существуют особые регуляторные Т-клетки, которые используют иммунные контрольные точки для подавления иммунного ответа.

К сожалению, раковые клетки приобрели способность кооптировать иммунные контрольные точки организма, чтобы отключить активацию цитотоксических Т-клеток, так что опухоль не обнаруживается и продолжает свободно распространяться.

Важнейшими кооптированными иммунными контрольными точками являются:

• CTLA-4, который контролирует активацию цитотоксических Т-клеток.
• Рецептор PD-1 и его лиганд PD-L1 (связывается с PD-1), который модулирует и отключает иммунную активность в периферических тканях для предотвращения повреждения собственных клеток организма.

Многие опухоли, такие, как меланома, могут экспрессировать рецепторы CTLA-4 (CD152) и подавлять иммунный ответ, так что раковые клетки становятся «невидимыми» и полностью выходят из-под иммунного контроля.

Если блокировать рецептор CTLA-4, активация цитотоксических Т-клеток продолжится, и раковые клетки погибнут под влиянием собственных иммунных клеток пациента.

Некоторые опухоли продуцируют лиганды PD-L1 и PD-L2, которые связываются с рецептором PD-1 на цитотоксических Т-лимфоцитах, что снижает или выключает активность последних, а также предотвращает дальнейшую активацию цитотоксических Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли. Это приводит к тому, что раковые клетки снова становятся невидимыми для иммунной системы.

Новые таргетные препараты для лечения рака, ингибиторы иммунных контрольных точек CTLA-4 и PD-1 / PD-L1 восстанавливают иммунный контроль и реактивируют Т-лимфоциты.

Функция ингибиторов иммунных контрольных точек не в том, чтобы уничтожать раковые клетки, а в том, чтобы разблокировать цитотоксические Т-лимфоциты, взятые под контроль раковыми клетками. Это позволяет включить иммунную систему.

У некоторых пациентов ответ на иммунотерапию просто поразительный — препараты вызывают явную регрессию опухоли, а продолжительность действия исчисляется годами.

К сожалению, это преимущество достигается не у всех пациентов, в настоящее время ведутся исследования по выявлению таких факторов, как высокий уровень PD-L1 или PD-L2, которые предсказывают ответ на ингибиторы иммунной контрольной точки.

Сегодня используется шесть одобренных таргетных препаратов из этой группы.

Моноклональные антитела для таргетной терапии рака

Моноклональные антитела (mAb) включены в этот раздел иммунологически нацеленных таргетных агентов, так как их механизм связан с иммунной системой.

Антитело представляет собой вырабатываемый В-клетками Y-образный белок, который содержит рецептор, распознающий специфический антиген. Он синтезируется после того, как его антиген был обнаружен и представлен АРС, и будет связывать только этот антиген.

Связывание активирует комплемент и рекрутирует иммунные клетки для разрушения и удаления несущей антиген клетки. Эта реакция представляет собой эффективный инструмент для лечения рака, поэтому сегодня ведущие фармацевтические компании продолжают разрабатывать и внедрять в производство все новые mAb.

Моноклональное антитело представляет собой клон антител к конкретному антигену, получаемый в лаборатории с помощью гибридизации ДНК.

При введении пациенту со специфическим антигеном рака (например, HER-2 при опухолях молочной железы) mAb вмешивается в передачу сигналов клетки снаружи клетки, идущих к ядру клетки, и останавливает деление раковой клетки.

Моноклональные антитела могут убивать рак посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности, вводя в клетку белки или ферменты для ее разрушения. Кроме того, mAb призывает иммунные элементы — NK-клетки, макрофаги и моноциты.

Комплемент-зависимая цитотоксичность также может убивать несущую антиген раковую клетку, поскольку связывание антиген-антитело активирует каскад комплемента.

Затем комплемент покрывает клетку и разрушает ее.

Моноклональное антитело может быть «голым», без прикрепленного вооружения — например, трастузумаб, или же может быть конъюгированым с клеточным ядом или радионуклеотидом — например, ибритумомаб тиуксетан (Zevalin).

Новые версии генно-инженерных моноклональных антител могут представлять собой комбинацию двух антител, одно из которых вовлекает или переносит цитотоксическую Т-клетку непосредственно в антигенсодержащую раковую клетку.

Примером таких препаратов является блинатумомаб (Blincyto), представляющий собой биспецифичный CD-19-направленный CD3-T-клеточный захватчик.

Один mAb идентифицирует и присоединяется к CD-19, антигену белка злокачественного лимфоцита, а второй связывается с CD3, который служит рецептором на Т-клетке.

Препараты-ингибиторы EGFR и ингибиторы ангиогенеза, которые мешают проникновению молекулярных сигналов в клетку, слишком велики для перорального введения, поэтому они доставляются в клетку моноклональными антителами.

Многие лимфомы определяют по тому, какой белок CD (кластер дифференцировки) является злокачественным — например, CD20 — и производители создают mAb против этого белка.

Другой мишенью для иммунной таргетной терапии является альфа-рецептор фактора роста тромбоцитов, рецептор PDGF на клетках мезенхимального происхождения, составляющих соединительную ткань.

Передача клеточных сигналов PDGF помогает различным клеткам расти, перемещаться (хемотаксис) и дифференцироваться (стволовые клетки).

При обнаружении на раковых клетках, таких, как клетки саркомы мягких тканей, рецептор PDGF стимулирует непрерывное деление, метастазирование и поддержание благоприятного микроокружения опухоли.

Иммунная эффекторная клеточная терапия — недавно разработанная иммунотерапия, при которой у пациента удаляются Т-клетки для генетического изменения их рецепторов.

Благодаря модификации Т-лимфоциты пациента могут:

• Активно искать специфический антиген опухоли
• Стимулировать иммунный ответ против раковых клеток с этим антигеном
• Размножаться в организме, будучи живым препаратом, который продолжает атаковать опухолевые клетки долгое время после реинфузии в организм пациента.

Этот метод лечения называется Т-клеточной терапией химерным антигенным рецептором (CAR-T), и представляет собой наиболее перспективное направление иммунотерапии рака.

В настоящее время доступны два препарата для CAR-T клеточной терапии, которые предлагают действительно персонализированную помощь при раке.

Генетическую модификацию также используют при создании локально активного вируса герпеса для непосредственного заражения и уничтожения клеток меланомы, а также для стимуляции иммунного ответа против клеток меланомы.

Примером таких таргетных препаратов является талимоген лахерпарепвек (Imlygic).

После инъекции в кожные поражения вирус герпеса размножается, в результате чего раковая клетка разрывается и умирает. Препарат также стимулирует собственную иммунную систему атаковать клетки меланомы благодаря высвобождению чужеродных веществ.

Иммуномодулирующие препараты талидомид, леналидомид и помалидомид обладают антиангиогенными свойствами, нарушают выработку цитокинов (химические мессенджеры), регулируют костимуляторы Т-клеток для активации цитотоксических Т-клеток и вспомогательных клеток (Т-хелперов), повышают активность NK.

В идеале, для целенаправленной стимуляции иммунной системы нужно создавать вакцины, чтобы раковые клетки были идентифицированы и уничтожены до того, как опухоль сможет сформироваться и вырасти.

Иммунная таргетная терапия: механизмы и группы препаратов

Вакцины были разработаны для профилактики рака шейки матки, связанного с ВПЧ, и гепатом, связанных с вирусом гепатита В, но это далеко от конечной цели исследований.

Sipuleucel-T (Provenge) является аутологичной клеточной вакциной для лечения рака предстательной железы. Она успешно используется в уроонкологической практике.

Вакцина сочетает антиген рака предстательной железы с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором вместе с дендритными клетками пациента для активации иммунного ответа против клеток рака после повторного введения.

Как разобраться в названиях моноклональных антител?

Существует специальная номенклатура для моноклональных антител, отражающая, сколько человеческого белка содержится в mAb — об этом сообщается в конце названия, за которым следует -маб (-mab). Информация о количестве мышиного белка в препарате важна с клинической точки зрения, поскольку связана с гиперчувствительностью.

Чем больше мышиного белка в антителах, чем выше вероятность возникновения реакции гиперчувствительности, от незначительной сыпи или повышения температуры до тяжелых реакций, в том числе угрожающего жизни анафилактического шока.

Моноклональные антитела могут быть:

Мышиные: 100% белка мыши, оканчивающиеся на -момаб (-momab).
Химерные: белок мыши и человека, с окончаниями на -ксимаб (-ximab).
Гуманизированные: в основном белок человека, на -зумаб (-zumab).
Человеческие: 100% белка человека, на -мумаб (-mumab).

При использовании человеческих mAb риск развития реакций гиперчувствительности минимальный, но реакции этого типа могут иметь место.

Всякий раз при введении пациенту моноклональных антител медицинский персонал должен быть готов к возникновению осложнений и неукоснительно соблюдать инструкции.

Кроме того, у каждой группы препаратов имеются общие побочные эффекты, с которыми специалисты должны быть знакомы, предвидеть, знать стратегии вмешательства и то, как научить пациента и семью заботиться о себе.

Об этом мы расскажем ниже, а сейчас немного о цене терапии.

В последние годы были одобрены биоаналоги для бевацизумаба и трастузумаба.

Биоподобный (биоаналогичный) препарат — это биологический продукт, который очень похож на другой одобренный биологический продукт, без каких-либо клинически значимых различий. Он подвергается тщательному изучению производителем.

Однако биоаналоги не являются взаимозаменяемыми. Есть надежда, что биоаналоги будут стимулировать конкуренцию, помогут снизить стоимость лекарств и затраты на лечение. На сегодняшний день цена терапии биоаналогами может быть в несколько раз ниже по сравнению с оригинальными таргетными препаратами.

Показания и побочные эффекты препаратов для иммунотерапии

Иммунологические таргетные агенты, включая моноклональные антитела, перечислены в этом разделе вместе с их мишенями, показаниями и общими побочными эффектами.

Ингибиторы ангиогенеза

Побочные эффекты ингибиторов ангиогенеза:

• Гипертония
• Протеинурия
• Кровотечения
• Нарушение заживления ран
• Эмбриофетальная токсичность.

Бевацизумаб (Avastin)

VEGF; метастатический колоректальный рак, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого с карбоплатином / паклитакселом, рецидивирующий рак яичников, метастатический почечно-клеточный рак, рак шейки матки, рецидивирующая глиобластома.

Бевацизумаб-awwb (Mvasi)

Биоподобный, но не взаимозаменяемый с авастином (бевацизумаб) препарат.

Препарат нацелен на VEGF; метастатический колоректальный рак, неплоскоклеточный НМРЛ с карбоплатином и паклитакселом, метастатический почечно-клеточный рак, рецидивирующий рак яичников, рак шейки матки, рецидивирующая глиобластома.

Рамуцирумаб (Cyramza)

VEGFR-2; рак желудка и желудочно-пищеводного соединения, метастатический немелкоклеточный рак легкого, метастатический колоректальный рак.

Аутологичные клеточные вакцины

Sipuleucel-T (Provenge)

Препарат представляет собой комбинированный антиген рака предстательной железы (PAP) + GM-CSF + дендритные клетки пациента для стимуляции иммунного ответа.

Мишенью препарата является антиген рака простаты; показан при раке предстательной железы, в том числе бессимптомном или с минимальными симптомами, метастатическом, устойчивом к кастрации.

Предупреждения: препарат только для аутологичного использования; возможна острая инфузионная реакция; сочетание с химиотерапией и иммунодепрессантами не изучалось.

Вакцина обычно не проверяется на трансмиссивные заболевания.

Биспецифические антитела против CD19 и CD3

Блинатумомаб (Blincyto)

Мишенью является белок CD19 на лимфоцитах. CD-19-CD3-биспецифические антитела связывают цитотоксические Т-клетки и антиген раковых клеток. Среди основных показаний к применению препарата Ph-положительный рефрактерный B-клеточный ОЛЛ.

Предупреждения: Инфекции, снижение способности управлять и пользоваться машинами, панкреатит, риск серьезных реакций у детей при использовании спиртосодержащего растворителя; потенциально опасный для жизни синдром высвобождения цитокинов, неврологическая токсичность.

Моноклональные антитела против CD20

Препараты направлены против белка CD20 на поверхности В-лимфоцитов, который участвует в пролиферации раковых клеток.

Общие побочные эффекты:

• Инфекции
• Инфузионные реакции
• Синдром лизиса опухоли
• ЭФТ.

Нельзя назначать таргетные препараты этой группы с живыми вирусными вакцинами.

Ибритумомаб тиуксетан (Zevalin)

CD20; низкодифференцированная или фолликулярная неходжкинская лимфома.

Обинутузумаб (Gazyvz)

CD20; фолликулярная лимфома, хронический лимфолейкоз.

Офатумумаб (Arzerra)

CD20; хронический лимфолейкоз.

Ритуксимаб (Rituxan)

CD20-положительная низкодифференцированная или фолликулярная неходжкинская лимфома, хронический лимфолейкоз, ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера и микроскопический полиангиит.

Ритуксимаб и гиалуронидаза человека (Rituxan Hycela)

CD20-положительная фолликулярная неходжкинская лимфома, диффузная В-крупноклеточная лимфома и хронический лимфолейкоз.

Моноклональные антитела против CD22

Инотузумаб озогамицин (Besponsa)

CD22; рецидивирующий / рефрактерный B-клеточный острый лимфолейкоз.

Предупреждения: гепатотоксичность, высокая частота нерецидивной смертности, миелосупрессия, инфузионные реакции, удлинение интервала QT, высокая ЭФТ.

Моноклональные антитела против CD30

Брентуксимаб ведотин (Adcetris)

CD30; лимфома Ходжкина (консолидация после процедуры ауто-HSCT или высокий риск рецидива); системная или кожная анапластическая крупноклеточная лимфома.

Предупреждения: возможно инфицирование полиомавирусом, приводящее к прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, периферическая нейропатия, анафилаксия и тяжелые инфузионные реакции, гематологическая токсичность, тяжелые инфекции и оппортунистические инфекции, синдром лизиса опухоли.

Для препарата характерна гепатотоксичность и легочная токсичность, серьезные дерматологические реакции, осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, выраженная эмбриофетальная токсичность.

Моноклональные антитела против CD33

Гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)

CD33; вновь диагностированный CD33-положительный острый миелолейкозы у взрослых или лечение рецидивов CD33+ ОМЛ у взрослых и детей.

Предупреждения: гепатотоксичность, инфузионные реакции, кровоизлияние (тяжелое и потенциально смертельное), выраженная эмбриофетальная токсичность.

Моноклональные антитела против CD38

Даратумумаб (Darzalex)

CD38; назначается для лечения множественной миеломы.

Предупреждения: инфузионные реакции, изменение результатов лабораторных исследований на антитела, нейтропения, тромбоцитопения.

Моноклональные антитела против CD52

Алемтузумаб (Campath)

Белок CD52 на В-клетках хронического лимфобластного лейкоза.

Предупреждения: гематологическая токсичность, которая может быть смертельной, инфузионные реакции, тяжелые инфекции, включая оппортунистические инфекции.

Пациент должен получить профилактику пневмоцистной пневмонии перед лечением. Запрещено вводить живые вакцины во время приема или сразу после него.

Ингибиторы EGFR, включая HER1 (EGFR1) и HER2 (EGFR2)

Характерные побочные эффекты:

• Кожная токсичность
• Инфузионные реакции
• Истощение запасов магния
• Диарея
• ЭФТ.

Адо-трастузумаба эмтанзин (Kadcyla)

HER2 (EGFR2); метастатический HER2-положительный рак молочной железы.

Цетуксимаб (Erbitux)

EGFR1; метастатический колоректальный рак, плоскоклеточный рак головы и шеи.

Нецитумумаб (Portrazza)

EGFR1; плоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого с гемцитабином и цисплатином.

Панитумумаб (Vectibix)

EGFR1; метастатический колоректальный рак с геном RAS дикого типа.

Пертузумаб (Perjeta)

HER2 (EGFR2); HER2-положительный рак молочной железы (неоадъювантная терапия).

Трастузумаб (Herceptin)

HER2; метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER-2, метастатический рак желудка или аденокарцинома желудочно-пищеводного соединения.

Трастузумаб-dkst (Ogivri)

Биоподобный препарат Herceptin, воздействующий на HER2. Назначается для лечения метастатического HER-2-положительного рака молочной железы или рака желудка.

Иммунная таргетная терапия: механизмы и группы препаратов

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Иммуноопосредованные побочные эффекты группы включают гепатит, колит, эндокринопатии, неврологические синдромы, ЭФТ.

Атезолизумаб (Tecentriq)

Мишень PD-L1; местно-распространенный / метастатический уротелиальный рак, метастатический немелкоклеточный рак легкого.

Авелумаб (Bavencio)

PD-L1; местно-распространенный / метастатический уротелиальный рак или метастатическая карцинома Меркеля.

Дурвалумаб (Imfinzi)

PD-L1; местно-распространенный или метастатический уротелиальный рак.

Ипилимумаб (Yervoy)

CTLA4; адъювантная терапия меланомы, метастатическая меланома.

Ниволумаб (Opdivo)

Рецептор запрограммированной смерти-1. Таргетный препарат для лечения метастатического НМРЛ, меланомы (монотерапия или в сочетании с ипилимумабом), почечно-клеточного рака, плоскоклеточного рака головы и шеи, уротелиальный рак, колоректального рака, печеночноклеточного рака, классической лимфомы Ходжкина.

Пембролизумаб (Keytruda)

PD-1; неоперабельная или метастатическая меланома; метастатический НМРЛ, плоскоклеточный рак головы и шеи, уротелиальный рак и рак желудка; классическая лимфома Ходжкина солидные опухоли с dMMT / MSH-1.

Таргетные препараты для CAR-T клеточной терапии

Для данной группы характерны тяжелые реакции гиперчувствительности, неврологическая токсичность, тяжелые инфекции, длительные цитопении, гипогаммаглобулинемии, развитие вторичных злокачественных опухолей. На протяжении лечения и 8 недель после курса запрещается водить машину и выполнять работу, требующую реакции.

Аксикабтаген силолейсел (Yescarta)

Т-клеточная терапия химерным рецептором; CD19-направленная генетически модифицированная аутологичная Т-клеточная иммунотерапия, селективно активирующая иммунные клетки пациента против опухоли. Назначается при рефрактерной или рецидивирующей В-крупноклеточной лимфоме у взрослых.

Тисагенлеклейсел (Kymriah)

CAR-T клеточная терапия; В-клеточный острый лимфобластный лейкоз, устойчивый к стандартным методам лечения.

Иммуномодуляторы

Общие побочные эффекты: подтвержденная эмбриофетальная токсичность (вызывают гибель эмбриона / плода или тяжелые врожденные пороки развития), гематологическая токсичность, гепатотоксичность, реакции гиперчувствительности и венозный тромбоз.

Леналидомид (Revlimid)

Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток. Среди показаний множественная миелома в сочетании с дексаметазоном; трансфузионно-зависимая анемия при МДС из-за делеции 5q; рецидив мантийноклеточной лимфомы, поддерживающая терапия у пациентов с множественной миеломой после аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Помалидомид (Pomalyst)

Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток; лечение рецидивов множественной миеломы вместе с дексаметазоном.

Талидомид (Thalomid)

Антиангиогенные механизмы, костимуляторные функции Т-клеток, стимуляция NK-клеток и Т-клеток; вновь поставленный диагноз множественной миеломы в сочетании с дексаметазоном, другие состояния.

Онколитическая вирусная терапия

Талимоген лахерпарепвек (T-vec)

Генетически модифицированная онколитическая вирусная терапия.

Антигены опухоли могут быть фрагментированы и нагружены на дендритные АРС, которые затем стимулируют Т-клетки для уничтожения антигенсодержащих клеток опухоли в других частях тела; препарат стимулирует местные и системные иммунные реакции.

Показанием является местное лечение неоперабельных, кожных, подкожных и узловых поражений меланомой, которые рецидивировали после хирургической операции.

Предупреждения: Случайный контакт с препаратом может привести к передаче герпетической инфекции; препарат часто вызывает герпетическую сыпь в месте инъекции; иммуноопосредованные события, плазмоцитому в месте инъекции и нарушение дыхания.

Антитела против PDGF-α

Оларатумумаб (Lartruvo)

Мишенью препарата является тромбоцитарный фактор роста рецептор альфа; применяется для лечения саркомы мягких тканей в сочетании с доксорубицином.

Предупреждения: оларатумумаб может вызывать нейропатию, скелетно-мышечные и головные боли, инфузионные реакции, характерна эмбриофетальная токсичность.

Заключение

Все таргетные препараты для лечения рака в пределах группы имеют общие мишени и схожие механизм, поэтому побочные эффекты в определенной мере предсказуемые.

Понимая общий механизм, мы можем предсказать возможные осложнения.

Кроме того, не все осложнения терапии равнозначны. Например, диарея при лечении ингибитором EGFR эрлотинибом отличается от диареи, вызванной ингибитором PD-1 ниволумабом, которая может быть симптомом аутоиммунного колита.

Рекомендации для каждого препарата должны основываться на фактических результатах, однако данное направление все еще находится на стадии становления.

Поскольку таргетная терапия рака активно развивается, в мире разрабатываются новые рекомендации по клинической практике. Европейское общество медицинской онкологии, Американское общество клинической онкологии и Национальная комплексная онкологическая сеть США — ваши лучшие источники информации.

Видео: осложнения таргетной терапии


Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Таргетная терапія при раку шлунка


Таргетная терапія раку шлунка на пізніх стадіях: ефективність, результати клінічних досліджень, частота відповіді і виживання – світовий досвід.

В останні роки зусилля науки спрямовані на визначення молекулярної гетерогенності пухлин шлунка.

Деякі таргетні препарати, націлені на аберрантние клітинні сигнальні шляхи, стали частиною стандартного лікування раку шлунка, тоді як інші продовжують вивчатися на різних стадіях клінічних випробувань.

Виявляючи унікальні молекулярні структури пухлин, ми відкриємо нові горизонти в персоналізованому лікуванні раку шлунка.

У цій статті наводиться короткий огляд всіх доступних в даний час таргетних препаратів при раку шлунка.

Лікування раку шлунка: ситуація і перспективи

Незважаючи на зниження захворюваності в останні десятиліття, рак шлунка залишається п’ятим найбільш часто зустрічається видом раку і третьою за значимістю причиною смерті від раку в усьому світі. Існують значні відмінності в географічному розподілі раку шлунка, причому ця неоплазия є найбільш поширеним злоякісним новоутворенням в країнах Східної Азії, таких, як Японія.

У розвинених країнах захворюваність пухлинами кардії відповідає тенденції розвитку раку стравоходу, тоді як пухлини дистального відділу демонструють явну тенденцію до зниження захворюваності. Навпаки, частота виникнення некардіальних новоутворень залишається високою в Японії і інших частинах світу.

Існують відмінності в факторах зовнішнього середовища: режим харчування і споживання солі, поширеність інфекції Helicobacter pylori, вірулентність штамів, а також фактори господаря, які визначають регіональні відмінності в частоті виникнення раку шлунка.

Дані з літератури, засновані на епідеміологічних дослідження і клінічні випробування, а також на моделях in vitro та in vivo, показали, що інфекція H. pylori є доведеним чинником ризику виникнення раку некардіального відділу шлунка.

Ризик розвитку раку шлунка виявився в 20 разів вище за наявності інфекції H. pylori.

Поширеність H. pylori демонструє значну мінливість, яка визначається такими факторами, як географічне положення, вік, етнічна приналежність і соціально-економічні умови.

З цих причин захворюваність на рак шлунка зазвичай висока в регіонах, що розвиваються, де інфекція H. pylori являє важливу проблему для суспільної охорони здоров’я.

Його поширеність може демонструвати мінливість по регіонах в межах країни, між більш велелюдним міським населенням і сільським населенням.

Було проведено безліч досліджень, які підтвердили, що ерадикація хелікобактер є найбільш ефективним підходом до профілактики раку шлунка. Але важливо пам’ятати, що це втручання більш ефективно у пацієнтів, у яких немає одночасно атрофічного гастриту або інтестинального метаплазії слизової.

В аналізі шести досліджень, що включають 6695 пацієнтів (більшість жителі Азії), що спостерігалися протягом 4-10 років, Fuccio і співавтори показують, що відносний ризик розвитку раку шлунка після ерадикації H. pylori склав 0,65 (95% ДІ: 0,43 – 0,98).

De Vries і співавтори також підтвердили, що частота передракових уражень шлунка зменшується.

Автори прийшли до висновку, що в розвинених країнах можна очікувати подальшого зниження захворюваності на рак шлунка – як мінімум на 24% в найближче десятиліття.

Дослідження Lee показало, що викорінення інфекції H. pylori призводить до значного зниження частоти атрофії шлунка. Автори рекомендують цей метод для запобігання раку шлунка в популяціях з ендемічною хелікобактерної інфекцією.

Зазвичай діагностика раку шлунка затримується через відсутність ранніх специфічних симптомів. Більшість випадків діагностуються на пізніх стадіях хвороби, що веде до низької 5-річної виживаності, з медіанної виживанням менше 1 року при метастатичної хвороби.

Грунтуючись на наявних даних, що стосуються прогностичних факторів і ведення певних видів раку шлунка, існує нагальна потреба в поліпшенні системи класифікації TNM.

Лікування раку шлунка: ситуація і перспективи

Сьогоднішня класифікація TNM підкреслює важливість як глибини інвазії, так і кількості залучених до процесу локорегіональних лімфатичних вузлів в якості прогностичних факторів.

В даний час рак шлунково-стравохідного переходу класифікується як рак стравоходу через очевидного подібності.

Іноді важко інтерпретувати дані літератури і застосовувати їх, тому що багато клінічні випробування раку шлунка включають значну частку пухлин шлунково-стравохідного переходу.

У той же час багато досліджень раку стравоходу також включають новоутворення проксимальних відділів шлунка.

Основою лікування раку шлунка є хірургічна резекція з ад’ювантної хіміотерапією або комбінованої хіміопроменевої терапією.

В останні роки показник виживання показав лише незначне поліпшення, незважаючи на очевидний прогрес в діагностичних методах, хірургічних і хіміотерапевтичних підходах, відкриття нових терапевтичних засобів і лікування хворих на рак шлунка міждисциплінарними групами лікарів.

У пацієнтів з місцево-поширеним або метастатичним раком шлунка лікування грунтується, головним чином, на хіміотерапії, хоча результати обмежуються високим ступенем токсичності агресивних схем. Це пов’язано з використанням декількох препаратів і поганим початковим станом здоров’я пацієнтів.

У таких випадках паліативне лікування, на жаль, є оптимальним варіантом.

Особливості таргетной терапії при раку шлунка

Оскільки патогенез раку шлунка охоплює безліч різних генетичних мутацій, а також епігенетичні зміни, дисфункцію клітинних сигнальних шляхів, в останні роки було зроблено численні зусилля по ідентифікації молекулярної гетерогенності пухлин.

Ця різноманітність, що відповідає за процес канцерогенезу, поширення та метастазування пухлин, має вирішальне значення для вибору терапії.

Кожне молекулярні зміна залучено в ту чи іншу стадію захворювання. Сучасні таргетні препарати використовують деякі з цих аберантних молекулярних сигнальних шляхів в якості мішеней для втручань.

До теперішнього часу в лікуванні раку шлунка були запропоновані наступні групи таргетних препаратів.

Одні препарати вже схвалені, інші продовжують вивчатися:

• Інгібітори рецептора епідермального фактора росту типу 2 (HER2).
• Інгібітори тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту (EGFR).
• Інгібітори рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR).
• Інгібітори інсуліноподібний фактор росту (IGF-1).
• Інгібітори фосфатидилинозитол-3-кінази (PI3K) / протеїнкінази B (Akt) / мішеней шляху рапаміцину (mTOR) у ссавців.
• Інгібітори рецептора фактора росту фібробластів (FGFR).
• Інгібітори PARP (полі (АДФ) -рібоза полімерази).
• Селективні інгібітори c-MET.
• иммунотерапевтических агенти.

Далі ми коротко розглянемо характеристики кожної групи і її представників.

інгібітори EGFR

Рецептор епідермального фактора росту, або EGFR, являє собою трансмембранний глікопротеїн, сверхекспрессіруемий при деяких шлунково-кишкових злоякісних новоутвореннях.

Зв’язування ліганда з позаклітинним доменом рецептора визначає активацію EGFR і фосфорилювання внутрішньоклітинної тирозинкінази, що призводить до активації Ras / Raf / мітоген-активованої протеїнкінази або шляху Akt / mTOR.

Особливості таргетной терапії при раку шлунка

Надекспресія EGFR виявляється в 30-50% пухлин шлунково-стравохідного переходу, пов’язаних з більш агресивною гістологією і пізньою стадією. При раку шлунка EGFR експресується на відносно високому рівні, тоді як частота мутацій KRAS значно нижче, ніж при колоректальному раку (4,2%).

Інгібування EGFR може бути здійснено за допомогою моноклональних антитіл (цетуксимабу і панітумумабу) або інгібіторів тирозинкінази (гефітинібу, ерлотинібу).

Інгібітори тирозинкінази рецепторів епідермального фактора росту HER2:

трастузумаб (Моноклональних антитіл): схвалений FDA в 2010 році для лікування HER2-позитивного метастатичного раку шлунка. Перевага полягає в підвищенні загальної виживаності і виживання без прогресування захворювання, характерна висока частота об’єктивної відповіді.
Пертузумаб (моноклональних антитіл другого покоління): продовжує вивчатися.
трастузумаб емтанзін (Кон’югат mAb з ліками): продовжує вивчатися.
лапатініб (Інгібітор тирозинкінази): продовжує вивчатися в якості терапії першої та другої лінії на пізніх стадіях захворювання.

Інгібітори рецептора епідермального фактора росту типу 2 (EGFR):

цетуксимаб (Моноклональних антитіл): не демонструє ефективності в якості терапії першої лінії, зменшує токсичність в складі терапії другої лінії.
панітумумаб (Гуманізувати моноклональних антитіл): користь не доведена.
Німотузумаб (Гуманізувати моноклональних антитіл): багатообіцяючі результати в EGFR2 + / 3 + підгрупах, продовжує вивчатися.
гефітиніб (Інгібітор тирозинкінази): не доведена користь при операбельність / поширеному і метастатичному раку, продовжує вивчатися.
Ерлотиніб (Інгібітор тирозинкінази): не доведена користь при місцево-поширеному і метастатичному раку, продовжує вивчатися.

Інгібітори рецептора фактора росту ендотелію судин (VEGFR)

Ангіогенез є ключовим фактором зростання і поширення пухлини.

Важливість ангіогенезу в зростанні і поширенні пухлин була вперше доведена в 1971 році, коли Фолкман висунув гіпотезу, згідно з якою зростання будь-яких солідних пухлин і розвиток метастазів залежать від утворення нових кровоносних судин.

Розвиток раку залежить від судин.

Виходячи за межі обсягу пухлини 2 мм³ ракові клітини починають через гіпоксії виділяти широкий спектр проангіогенних факторів, щоб живити зростання і інвазію новоутворення.

Щоб підтримувати необмежене зростання, пухлинна тканина залежить від стійкого освіти кровоносних судин, забезпечуючи оксигенації і перфузію поживних речовин, а також усунення продуктів метаболізму.

На відміну від нормальної тканини, в яких ангіогенез строго контролюється, в пухлинної тканини ангіогенез виявився неконтрольованим і незрілим. Завдяки цьому факту таргетні антиангіогенні препарати стали основною стратегією в лікуванні раку.

Dvorak вперше продемонстрував зв’язок між ангіогенезом пухлини і зростанням проникності мікросудин, що призвело до відкриття фактора проникності судин. Останній згодом був ідентифікований Ferrara і співавторами як специфічний індуктор ангіогенезу, відомий як VEGF.

VEGF є мітогеном і стимулятором ендотеліальних клітин з ангіогенними ефектами in vivo. Його експресія корелює зі зростанням кровоносних судин під час ангіогенезу, включаючи ангіогенез в жіночих статевих шляхах і розвиток пухлин.

VEGF являє собою гомодімерний білок 40-45 кДа, секретується широким розмаїттям клітин і більшістю пухлинних клітин, існуючий в 5 різних ізоморфних формах (VEGF-A, B, C, D і E), і представляє два специфічних рецептора в ендотеліальних клітинах.

VEGF-A є важливим медіатором фізіологічного і патологічного ангіогенезу.

VEGF-C пов’язаний з Flt-4, який переважно експресується лімфатичних ендотелієм. VEGF являє собою один з найважливіших проангіогенних цитокінів пухлини. Експресія VEGF стимулюється гіпоксією: вона часто вище в безпосередній близькості від некротизованих ділянок тканини.

На відміну від нормальної тканини, в яких ангіогенез строго контролюється, в пухлинної тканини ангіогенез виявився неконтрольованим і незрілим

Інші ефекти VEGF включають індукування фенестраціі в ендотелії малих венул і капілярів.

Даний процес відбувається навіть в тканинах, в яких мікроваскулярізація не припускав нормальних фенестраціі – це частково пояснює підвищену проникність судин пухлини.

VEGF продемонстрував ключову роль в ангіогенезі, зростанні і метастазуванні пухлин при численних новоутвореннях, включаючи рак шлунка. З цієї причини він вважається важливою терапевтичної мішенню для лікування раку.

Дослідження показали, що експресія VEGF пов’язана з інвазивністю, клінічною стадією і прогнозом раку шлунка.

Було розроблено безліч агентів проти VEGF, включаючи моноклональні антитіла (бевацизумаб) і інгібітори тирозинкінази (апатініб) для придушення проангіогенних ефектів VEGF. Також представлений ряд моноклональних антитіл, спрямованих проти рецептора VEGF (рамуцірумаб). Іншим антиангіогенним препаратом є рекомбінантний людський ендостатін.

Відомі інгібітори VEGF / VEGFR:

бевацизумаб (Анти-VEGF гуманізувати mAb): терапія першої лінії при раку шлунка на пізніх стадіях. Препарат демонструє підвищення виживаності без прогресування захворювання в специфічних підгрупах пацієнтів.
Рамуцірумаб (Анти-VEGF гуманізувати mAb): препарат схвалений FDA в 2014 році; терапія другої лінії при хвороби на пізніх стадіях. Відзначається підвищення загального виживання і виживання без прогресування.
Апатініб (Інгібітор тирозинкінази): схвалений в якості терапії третьої лінії метастатичного раку шлунка. Доведено підвищення загального виживання, а також виживання без прогресування захворювання.

Комбінований інгібітор VEGFR, PDGFR, c-KIT, FMS, FLT:

сунітініб (Інгібітор тирозинкінази): лікування раку на пізній стадії. Препарат збільшує загальну виживаність в якості терапії другої лінії і продовжує вивчатися з метою розширення показань.

Комбінований інгібітор RAF, VEGFR, PDGFR:

сорафеніб (Інгібітор тирозинкінази): підвищує загальну виживаність при раку шлунка на пізніх стадіях, результати випробувань суперечливі.

Комбінований інгібітор VEGFR, PDGFR, c-KIT:

Пазопаніб (Інгібітор тирозинкінази): продовжує вивчатися.

Комбінований інгібітор VEGFR, RAF:

Регорафеніб (Інгібітор тирозинкінази): рефрактерний рак шлунка на пізніх стадіях; препарат підвищує загальну виживаність і зменшує токсичність при комбінованих схемах лікування. Вивчення триває.

Інгібітори інсуліноподібний фактор росту (IGF-1)

Фігітумумаб (Гуманізувати моноклональних антитіл): продовжує вивчатися при лікуванні поширеного і метастатичного раку.

Рецептор IGF-1 (IGF-1R) являє собою трансмембранний рецептор тирозинкінази, який активується після зв’язування з IGF-1 та IGF-2, сприяючи ангіогенезу і зростання, прогресуванню, антіапоптозу і метастазування цілого ряду злоякісних новоутворень, в тому числі пухлин шлунково-кишкового переходу.

Matsubara і співавтори виявили, що експресія IGF-1R в резектованих пухлинах шлунка корелювала з гіршими клінічними результатами. Було показано, що у пацієнтів з раком шлунка, експресуючих низькі рівні IGF-1R і EGFR, досягається значно триваліша загальна виживаність.

Передача сигналів IGF-1R пов’язана зі стійкістю до цитотоксичної терапії, а її пригнічення підсилює апоптоз пухлинних клітин в численних моделях.

Шлях IGF-1R можна заблокувати через моноклональні антитіла, антисмислового / малі интерферирующие РНК (мРНК) IGF-1R, рецепторні тирозинкінази.

Інгібітори рецептора фактора росту фібробластів (FGFR)

Цедіраніб AZD-2171 (Інгібітор тирозинкінази): багатообіцяючі результати в якості терапії другої лінії раку шлунка на пізніх стадіях.
Ердафітініб JNJ-42756493 (Інгібітор тирозинкінази): багатообіцяючі результати при лікуванні метастатичного раку.
Бріваніб аланінат (ІТК): вивчення препарату триває.
Довітініб (ІТК): вивчення триває.

Фактор росту фібробластів (FGF) і його сигнальні рецептори беруть участь в проліферації, диференціювання і трансформації клітин.

Посилення FGFR2 відбувається приблизно в 5-10%, а полисомой – більш ніж в 20% випадків раку шлунка, в основному при низькодиференційованих (скірозний) раку.

Надлишкова експресія c-MET і активують мутації продемонстровані в багатьох пухлинах, включаючи злоякісні новоутворення шлунка

Інгібітори HGF / c-MET

Рілотумумаб (Гуманізувати моноклональних антитіл): повышает общую выживаемость пациентов с МЕТ-положительным метастатическим раком желудка. Препарат продолжает изучаться.
Онартузумаб (гуманизированное моноклональное антитело): испытания не подтвердили клиническую эффективность при MET(+) HER2(-) раке.
Форетониб (ингибитор тирозинкиназы): клиническое испытание II фазы показало минимальную эффективность при метастатическом раке.

C-MET представляет собой рецепторную тирозинкиназу, которая экспрессируется как в эпителии, так и в эндотелиальных клетках.

Избыточная экспрессия c-MET и активирующие мутации продемонстрированы во многих опухолях, включая злокачественные новообразования желудка, ассоциируясь с плохим прогнозом.

Его лиганд представлен фактором роста гепатоцитов (HGF), который экспрессируется клетками мезенхимального происхождения. c-MET и активация его сигнального пути вызывали пролиферацию, выживание и миграцию клеток рака желудка.

Существуют различные типы ингибиторов HGF / с-MET, такие, как моноклональные антитела (рилотумумаб и онартузумаб) и низкомолекулярная тирозинкиназа (фортиниб).

Ингибиторы PI3K/mTOR

Эверолимус: клиническое испытание III фазы продемонстрировало отрицательные результаты при метастатическом раке желудка.
Сиролимус: препарат проходит клиническое испытание I фазы.

Исследования показали, что ферменты PI3K играют роль в фосфорилировании мембранных липидов инозитола. Повышенная регуляция пути PI3k / Akt / mTOR коррелировала с плохим прогнозом и могла способствовать химической устойчивости опухолей желудка.

Сигнальный путь mTOR часто используется в раковых клетках желудка. Исследования на моделях in vitro и на животных показали, что блокирование сигнального пути mTOR может ингибировать пролиферацию и метастазирование клеток рака желудка.

Ингибиторы PARP (поли(АДФ)-рибоза полимеразы)

Олапариб: повышает общую выживаемость в определенных подгруппах пациентов; изучается в качестве терапии второй линии метастатического рака желудка.
Велипариб: препарат проходит клиническое испытание I фазы.

Ответ на повреждение ДНК представляет собой скоординированную активацию сенсорных и эффекторных элементов, индукцию остановки клеточного цикла, активацию репарации ДНК и последующую индукцию апоптоза, если это необходимо.

Ингибиторы PARP предотвращают восстановление одноцепочечного разрыва ДНК раковой клетки, способствуя их гибели. Данные ингибиторы показали некоторую эффективность при BRCA1- и BRCA2-дефицитном раке молочной железы и яичников.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Ипилимумаб (ингибитор CTLA-4): клиническое испытание II фазы показало отрицательные результаты иммунотерапии ипилимумабом.
Тремелимумаб ( ингибитор CTLA-4): обнаружены синергические эффекты тремелимумаба и дурвалумаба; препарат изучается.
Ниволумаб (связывание PD-1 с блокадой PD-L1): многообещающие результаты лечения местно-распространенного и метастатического рака.
Пембролизумаб (связывание PD-1 с блокадой PD-L1): результаты клинических исследований I-III фазы предполагают эффективность.
Дурвалумаб (ингибитор PD-L1): клиническое испытание продолжается.

Поскольку опухоли избегают распознавания иммунитета хозяина с помощью множества механизмов, иммунотерапия стала новой областью противоопухолевого лечения, которая действует путем повышения иммунной активности и использования механизма блокирования ингибирующих иммунных регуляторных путей.

PD-1 представляет собой иммуноингибирующий рецептор, принадлежащий к семейству CD28, который играет решающую роль в феномене «иммунного уклонения опухолей».

Один из наиболее важных механизмов состоит в активации иммунных контрольных точек, которые блокируют функции Т-клеток хозяина. Присутствие PD-L1 нужно, чтобы раковые клетки избежали цитотоксического действия Т-лимфоцитов.

Недавно были разработаны перспективные таргетные агенты, нацеленные на иммунные контрольные точки (PD-1 и PD-L1). Многие из них продолжают изучать при раке желудка.

Присутствие PD-L1 нужно, чтобы раковые клетки избежали цитотоксического действия Т-лимфоцитов

Ингибиторы гуанилилциклазы С (GCC)

Индусатумаба ведотин, MLN0264 (гуманизированное mAb): получены первые положительные результаты в ходе клинического испытания фазы I/II с участием больных GCC-положительным метастатическим раком желудка.

Гуанилилциклаза С (GCC) представляет собой трансмембранный рецептор клеточной поверхности, экспрессируемый не только в нормальной ткани кишечника, но и на раковых клетках пациентов с неоплазией желудочно-кишечного тракта. Это отмечается примерно в 95% случаев метастатического колоректального рака, в некоторых подгруппах новообразований желудка и поджелудочной железы.

Поскольку в опухолевой ткани плотные эпителиальные соединения нарушаются, системная доставка ингибиторы GCC получают доступ только к рецепторам GCC опухолевой ткани.

Опухолевая экспрессия GCC, по-видимому, является хорошим прогностическим маркером.

Ингибиторы клеточного цикла опухоли

Флавопиридол (CKI): польза препарата не была доказана.

В опухолевой среде происходит изменение механизмов регуляции клеточного цикла, осуществляемое такими молекулами, как циклины, циклинзависимые киназы (CDK) и ингибиторы CDK (CKI).

CDK связываются с циклинами, способствуя прогрессированию клеточного цикла, тогда как комбинация CDK с CKI приводит к ингибированию клеточного цикла и апоптозу.

Флавопиридол (Alvocidib, HMR-1275), полусинтетический флавоноид, CKI, был первым ингибитором клеточного цикла, который рассматривался в клиническом испытании.

Этот ингибитор находится в стадии разработки в качестве передовой комбинированной терапии для лечения острого миелоидного лейкоза и рецидивирующего / рефрактерного хронического лимфолейкоза и других гематологических нарушений.

Флавопиридол ингибирует трансляцию РНК-мессенджера и тормозит экспрессию белка, связанного с пролиферацией раковых клеток. К сожалению, флавопиридол показал низкую эффективность и серьезные побочные реакции у пациентов с опухолями желудка.

Препараты-индукторы апоптоза

Бортезомиб (ингибитор протеасом): польза препарата не подтверждается.

Индукция апоптоза опухолевых клеток является многообещающей целью лечения рака.

Связанный с фактором некроза опухолей лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), вызывает гибель многих опухолевых клеток. Хотя клетки рака желудка часто проявляют устойчивость к TRAIL, исследования показали, что некоторые стандартные химиотерапевтические препараты могут повышать чувствительность к TRAIL.

Таким образом, связь TRAIL с различными химиотерапевтическими средствами для лечения рака желудка заслуживает пристального изучения.

Экспрессия NF-κB положительно коррелирует со степенью злокачественности и отрицательно коррелирует с прогнозом рака.

Аберрантный синтез ММР определяет локальную инвазию опухоли путем разрушения внеклеточного матрикса и базальной мембраны

Препарат Бортезомиб (PS-341, Velcade) является высокоселективным, мощным обратимым ингибитором протеасом, который специфически ингибирует активность химотрипсина 26S протеасомы, впоследствии ингибируя активацию сигнального пути NF-κB.

Препарат обладает широким спектром противоопухолевой активности in vitro и in vivo.

Ингибиторы матриксной металлопротеиназы (ММР)

Маримастат: повышает выживаемость пациентов с неоперабельными опухолями, используется в длительной поддерживающей терапии.

Матриксные металлопротеиназы (ММР) представляют собой семейство протеолитических ферментов, которые вызывают расщепление белков соединительной ткани, играют важную роль в нормальных процессах роста, дифференцировки и репарации.

Существуют тканевые ингибиторы, которые строго регулируют активность ММР.

Аберрантный синтез ММР определяет локальную инвазию опухоли путем разрушения внеклеточного матрикса и базальной мембраны.

Исследования связывают высокую экспрессию некоторых MMP с плохим прогнозом рака желудка. Вполне возможно, что ингибиторы ММР могут восстанавливать нормальный баланс протеолитической активности, предотвращая рост опухоли и метастазирование.

Эти и другие препараты для таргетной терапии при раке желудка продолжают интенсивно изучаться, в том числе в ходе клинических исследований.

Ассортимент этих средств быстро расширяется, что позволяет таргетной терапии постепенно вытеснять стандартную цитотоксическую химиотерапию и другие опции.

Видео: возможности таргетной терапии при раке желудка

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Нові методи і препарати для лікування раку яєчників


Нововведення в лікуванні раку яєчників включають внутрибрюшинному хіміотерапію, численні таргетні препарати, імунотерапію і терапевтичні вакцини.

Рак яєчників є другим найбільш поширеним і самим смертельним гінекологічним злоякісним захворюванням в розвинених країнах світу.

До сих пір катастрофічно не вистачає надійних методів для скринінгу і ранньої діагностики цього захворювання.

Як наслідок, а також через відсутність ранніх симптомів захворювання близько 70% випадків виявляються на пізній стадії і мають поганий прогноз.

Епітеліальний рак яєчників зазвичай діагностується на пізній стадії, коли пухлина поширюється на заочеревинні лімфатичні вузли і сусідні органи.

Сучасний рівень хірургії та хіміотерапії забезпечує високу частоту лікування, проте кількість рецидивів залишається неприпустимо високим.

Нові таргетні підходи до лікування та біологічні препарати, що розробляються в даний час, обіцяють перетворити рак яєчників в керовану хронічну хворобу.

У сьогоднішній статті ми обговоримо поточні стандарти терапії раку яєчників, недавні дослідження в області традиційної терапії і принципово нові терапевтичні підходи, схвалені та / або проходять клінічні випробування.

До нових груп препаратів відносяться антиангіогенна терапія, інгібітори поліАДФ-рібозной полімерази (PARP), інгібітори передачі сигналів фактора росту і інгібітори фолатного рецепторів, а також імунотерапевтичні препарати.

Стандартне лікування раку яєчників

Стандартом терапії на сьогоднішній день вважається максимальне ціторедуктівних видалення пухлини з наступною хіміотерапією на основі платини. Підтвердження діагнозу і встановлення стадії хвороби здійснюється під час операції.

В даний час використовується шкала низькою / високого ступеня злоякісності, за винятком ендометріоїдних пухлин яєчників, де використовується шкала трьох класів (G1, G2 або G3). Стадії захворювання визначаються відповідно до рекомендацій Міжнародної федерації акушерів-гінекологів (FIGO).

Згідно Групі з гінекологічної онкології (GOG), оптимальна ціторедукціі визначалася раніше як резидуальних пухлинні вузли діаметром 1 см або менше.

Однак багатофакторний аналіз показав поліпшення виживаності без прогресування захворювання і загального виживання для групи пацієнток з повною резекцією в порівнянні з групами з так званої оптимальної і субоптимальних ціторедукціі.

Відповідно до текущімім рекомендаціями ESGO по хірургії раку яєчників 2017 року, метою операції є досягнення повної резекції макроскопічних залишків пухлини, так звана повна ціторедукціі.

Після операції пацієнтки отримують внутрішньовенно препарати на основі платини / таксани кожен 21 день протягом шести циклів (хіміотерапія першої лінії). Але у пацієнток зі стадією IA / IB і пухлинами G1 / G2 хіміотерапія вважається необов’язковою.

На пізніх стадіях (III / IV) повна ціторедукціі часто неможлива.

Найбільш поширеною причиною є залучення брижі тонкої кишки і поразки в області печінки. При неоперабельний пухлини лікування може починатися з індукційної (неоад’ювантної) хіміотерапії.

Після трьох циклів хіміотерапії, якщо відзначений відповідь на лікування, може бути проведена хірургічна операція, а потім хіміотерапія триває до шести циклів.

Результат лікування оцінюється після хіміотерапії першої лінії.

Оцінка відповіді на лікування проводиться на підставі результатів візуалізації і відповідно до критеріїв RECIST 1.1 (Критерії оцінки відповіді солідних пухлин).

Більшість пацієнток добре реагують на хіміотерапію першої лінії, досягаючи повної відповіді (CR), однак у багатьох розвивається рецидив. Для пацієнток із залишковою пухлиною <1 см ризик рецидиву оцінюється в 60-70%; для жінок із залишковим новоутворення великого обсягу ризик оцінюється в 80-85%.

Отже, пацієнтки повинні підлягати періодичному контролю.

Підвищення рівня CA125 може бути раннім симптомом рецидиву, проте, якщо воно не супроводжується клінічними симптомами, не рекомендується проводити лікування другої лінії. Відстрочка лікування до клінічних симптомів не погіршує виживаність.

Нові підходи до терапії першої лінії

Клінічне випробування III фази показало, що застосування таргетних антиангиогенного препарату бевацизумаб і щотижневі дози паклітакселу в якості терапії першої лінії підвищує виживаність пацієнток з раком яєчників.

Обидва ці підходи можна вважати новими стандартами лікування, але вони істотно відрізняються як в плані токсичності, так і в економічному плані.

У 2011, грунтуючись на даних з протоколу Групи з гінекологічної онкології і ICON7, бевацизумаб був схвалений Європейським агентством лікарських засобів (EMA) як терапія першої лінії разом зі стандартною хіміотерапією (карбоплатин і паклітаксел) у жінок із запущеним раком яєчників, рак маткової труби або первинним раком очеревини (OFPC).

Комбінування бевацизумабу зі стандартною хіміотерапією паклитакселом і карбоплатином продовжує вивчатися.

Що стосується запущеного раку яєчників, експерти розходяться в думках, що краще – неоад’ювантна хіміотерапія з інтервального ціторедуктівной хірургією або первинна хірургічна операція для досягнення максимально повної ціторедукціі.

Другий підхід пов’язаний з більш високою смертністю і ускладненнями, тоді як перший асоціюється з більш ранніми рецидивами захворювання та короткою виживання.

Результати дослідження 55971 Європейської організації з вивчення і лікування раку (EORTC) показали, що пацієнтки зі стадією IIIC і менш великими метастатичними пухлинами мали вищу виживаність при первинній операції, в той час як пацієнтки зі стадією IV і великими метастатичними пухлинами демонстрували високу виживаність з неоад’ювантної хіміотерапією.

Для пацієнток, які не відповідали цим критеріям, обидва варіанти лікування приводили до порівнянним показниками виживаності.

Більшість випадків раку яєчників є хіміочувствітельнимі, а самі пухлини тривалий час утримуються на поверхні черевної порожнини. Ці особливості визначають, що рак яєчників є хорошою мішенню для внутрішньочеревно (IP) хіміотерапії.

Недавній мета-аналіз результатів дев’яти рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень (2119 учасниць) показав, що внутрішньочеревна хіміотерапія має цілий ряд переваг перед стандартною внутрішньовенної хіміотерапією.

Однак до сих пір незрозуміло, чи є чіткі переваги в плані виживання без прогресування хвороби і загального виживання. Також належить оцінити потенційні наслідки, пов’язані з введенням катетера.

Лікування рецидивуючого раку яєчників

Незважаючи на високу частоту відповіді на початкове лікування, у більшості пацієнток розвивається рецидив. Основним методом лікування рецидивуючого раку яєчників залишається хіміотерапія.

Важливим прогностичним фактором є час з моменту закінчення попереднього лікування (інтервал без лікування, TFI). Час до рецидиву також використовується в якості детермінанти чутливості пухлини до платині.

Відносно хіміорезистентності пухлини поділяються на:

• несприйнятливі до платині: рак прогресує під час терапії першої лінії;
• резистентні до платині: рецидив протягом 6 місяців після завершення терапії;
• частково чутливі: рецидив протягом 6-12 місяців;
• високочутливі: рецидив більш ніж через рік.

Ця класифікація широко використовується, хоча загальновизнано, що чутливість до платині є континуумом, а не пов’язана з довільними тимчасовими точками, і її не можна точно визначити тільки одним інтервалом без прогресування (PFI).

Вибір протоколу хіміотерапії другої лінії заснований на чутливості пухлини до похідних платини. Пацієнтки з частково або високочутливими пухлинами лікуються платиною в поєднанні з іншими лікарськими засобами.

Ці пацієнтки отримують користь від схем з декількома лікарськими препаратами.

Зазвичай карбоплатин або цисплатин використовують в комбінації з паклітакселом, пегільованим ліпосомальна доксорубицином (PLD) або ж гемцитабином (з бевацизумабом і без нього).

Для лікування частково чутливих рецидивуючих пухлин, коли платина не підходить (анафілаксія на сполуки платини), використовується PLD з трабектедину.

Прогноз при рефрактерності або резистентності до лікування платиною поганий.

У цій групі пацієнток не виявлено переваг комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією PLD, топотеканом, гемцитабином або паклітакселом.

Лікування рецидивуючого раку яєчників

Комбінація хіміотерапії з бевацизумабом значно подовжує виживаність без прогресування, але дане лікування підходить тільки пацієнткам з хорошим станом здоров’я в цілому, здатним перенести побічні ефекти.

В даний час продовжуються дослідження, які розглядають такі варіанти лікування рецидивуючого раку яєчників:

• повторне застосування бевацизумабу;
• інгібітори PARP в якості підтримуючої терапії;
• інгібітори PARP в комбінації з іншими біологічними препаратами;
• інгібітори імунних контрольних точок та ін.

У деяких випадках рецидивуючого раку яєчників можна розглянути резекцію. Вона підходить для пацієнток, які мали повну ремісію і, по крайней мере, 12 місяців безрецидивного періоду після лікування першої лінії – ці показники пов’язані з ймовірністю успішної радикальної операції.

Дослідження Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (Німеччина) виявили ряд специфічних критеріїв для вибору пацієнток, яким може бути більш корисна циторедуктивна хірургія.

Гіпертермічна інтраперитонеального (внутрішньочеревна) хіміотерапія

Останнім часом комбінація ціторедуктівной хірургії і гипертермической внутрішньочеревно хіміотерапії (HIPEC) все більше використовується для лікування перитонеальних метастазів.

В даний час ця процедура прийнята в якості стандартного лікування псевдоміксома очеревини, брюшинной мезотеліоми і метастазів в черевну порожнину при колоректальному раку. У деяких медичних центрах HIPEC успішно використовується для лікування пацієнток з раком яєчників.

У пацієнтів з раком яєчників HIPEC застосовується в поєднанні з системною терапією, яка починається приблизно через три тижні після операції.

Цисплатин (іноді з доксорубіцином) і таксани найчастіше використовуються для HIPEC.

Найкращі результати досягаються при лікуванні чутливих до платини пухлин, хоча придатними є пацієнти з пізніми рецидивами або ж після декількох ліній хіміотерапії. Ця терапія може застосовуватися для пацієнток з великим залишковим новоутворенням після первинної операції і при неоперабельних ураженнях.

В останньому випадку проводиться неоад’ювантна хіміотерапія, і пацієнтки, які відповідають на лікування, можуть пройти ціторедуктівную хірургію в поєднанні з HIPEC.

Інша відповідна група могла б включати пацієнтів, у яких лапароскопія показала злоякісну пухлину замість явно доброякісної пухлини.

HIPEC піддається критиці з-за щодо ризику ускладнень і смертності.

Потенційні ускладнення включають витік з анастомозу, перфорацію кишечника, внутрішньочеревне крововилив і повільно загоюються рани. Частота ускладнень коливається від 10 до 31% (3-4 ступінь), а летальність досягає 4,2%.

Деякі автори стверджують, що дані показники аналогічні тим, які спостерігаються у пацієнток, які перенесли тільки ціторедуктівних операції.

До теперішнього часу більшість результатів, що стосуються HIPEC при раку яєчників, отримані тільки в випробуваннях I-II фази або в ретроспективних дослідженнях.

Сьогодні в багатьох країнах цей метод не рекомендується в повсякденній практиці через недостатній обсяг даних про ефективність і безпеку.

Інгібітори ангіогенезу для лікування раку яєчників

Ангіогенез – це строго контрольований динамічний процес, який відбувається, головним чином, при розвитку ембріона, під час загоєння ран і у відповідь на овуляцію.

Ангіогенез може надмірно активуватися при ряді патологічних станів, таких як рак, діабетична ретинопатія, а також при ішемічних, запальних, інфекційних та імунних розладах.

Серед відомих регуляторів ангіогенезу – фактори росту, матриксних металлопротеінази, цитокіни і інтегрини. Ключовим гравцем у розвитку патологічної судинної мережі є фактор росту ендотелію судин (VEGF) і його сигнальний шлях.

Спочатку передбачалося, що блокування передачі сигналів VEGF при раку буде пригнічувати ангіогенез і викликати зменшення пухлини через зниження кровопостачання.

При епітеліальних раку яєчників підвищена експресія VEGF має прогностичну цінність: вона пов’язана зі злоякісністю пухлини, стадією хвороби і виживанням.

Оскільки рецептори VEGF присутні на поверхні ракових клітин яєчників, здається, що VEGF може грати унікальну роль в розвитку цієї пухлини.

Збільшуючи проникність судин в очеревині, VEGF також відповідає за освіту асцитичної рідини у пацієнток з пухлинами яєчників.

Отже, придушення патологічного ангіогенезу стало одним з нових терапевтичних підходів, широко апробованих при лікуванні раку яєчників.

Багатообіцяючі клінічні результати отримані з такими препаратами, як бевацизумаб, седіраніб і пазопаніб, а також афліберцепт.

Інгібітори VEGF: бевацизумаб

бевацизумаб являє собою рекомбінантні гуманізувати моноклональних антитіл проти фактора росту ендотелію судин.

Це запобігає зв’язування VEGF з його рецептором; було показано, що бевацизумаб призводить до нормалізації судинної мережі пухлини і зниження проміжного пухлинного тиску, підвищення ефективності стандартної терапії.

У 2004 році бевацизумаб (Авастин) став першим клінічно схваленим інгібітором ангіогенезу в Сполучених Штатах (дозвіл на лікування в поєднанні зі стандартною хіміотерапією при раку товстої кишки).

У 2011 році, грунтуючись на даних GOG0218 і ICON7, бевацизумаб отримав схвалення Європейської комісії як терапія першої лінії разом зі стандартною хіміотерапією у жінок з прогресуючим раком яєчників.

У 2014 році Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA) схвалило бевацизумаб в поєднанні з паклітакселом, топотеканом або пегільованим ліпосомальна доксорубицином для лікування пацієнток з стійким до платині рецидивуючим епітеліальних раком яєчників.

Клінічні випробування підтвердили, що додавання бевацизумабу до стандартної хіміотерапії покращує загальну і безрецидивную виживання, хоча для препарату характерна висока частота важких побічних явищ 3-4 ступеня.

Бевацизумаб необхідно тривалий час продовжувати після хіміотерапії, щоб затримати прогресування захворювання.

Згідно експериментам in vitro, бевацизумаб викликає гіпоксію пухлини, що сприяє нестабільності генома і потенційно підвищує чутливість до інгібіторів PARP.

До теперішнього часу не було знайдено прогностичних біомаркерів для відбору пацієнток, які могли б отримати найбільшу користь від бевацизумабу.

Для того, щоб цей продукт став економічно ефективним для більшості національних служб охорони здоров’я, буде потрібно значне зниження ціни.

Інгібітори ангіогенезу для лікування раку яєчників

Інгібітори рецепторів VEGF

Цедіраніб (Recentin) є антиангіогенним мультікіназним інгібітором з активністю проти всіх трьох рецепторів VEGF (VEGFR1-3).

Кілька випробувань III фази з цедіранібом проти різних ракових захворювань дали невтішні результати, однак потенційна активність відзначена при раку яєчників.

Зокрема, рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування III фази ICON6, в яке входили жінки з чутливим до платині рецидивний рак яєчників, дало докази активності і керованої токсичності цедіраніба.

Препарат комбінували зі стандартною хіміотерапією на основі платини, продовжуючи в якості підтримуючої терапії тривалістю до 18 місяців. Виживання без прогресування хвороби на цедіранібе перевищила контроль майже в 1,5 рази.

Частими побічними явищами були діарея, нейтропенія, гіпертонія і зміни голосу. Через токсичності деякі учасниці припинили терапію. Додавання цедіраніба дає поліпшення виживаності, хоча і з додатковими токсичними ефектами.

Пазопаніб (Votrient) является мультикиназным ингибитором VEGFR1-3, действующим также на рецепторы фактора роста тромбоцитов α и β (PDGFRA и PDGFRB) и c-Kit.

В ходе клинических испытаний, изучавших безопасность и эффективность пазопаниба в комбинации с паклитакселом у пациенток с платинорезистентным раком яичников, были выявлены такие побочные явления, как нейтропения, анемия и гипертензия.

Пазопаниб у пациенток, не прогрессирующих после химиотерапии первой линии, обеспечивает более длительную безрецидивную выживаемость.

В заключение следует отметить, что пазопаниб демонстрирует преимущество в отношении более длительной PFS как при лечении платинорезистентных опухолей яичников, так и при поддерживающем лечении пациенток с чувствительным к платине заболеванием.

Необходимы дальнейшие исследования для выявления подгрупп пациенток, у которых повышенная эффективность может сбалансировать токсичность данного препарата.

Нинтеданиб (BIBF1120) представляет собой следующее поколение более мощных тройных ингибиторов ангиокиназы VEGFR 1/2/3, FGFR 1/2/3 и PDGFR α/β с меньшей активностью в отношении RET, Flt-3 и Src.

Он продемонстрировал значительную противоопухолевую активность в отношении нескольких типов опухолей в доклинических и клинических исследованиях.

В 2014 году FDA одобрило нинтеданиб для лечения идиопатического легочного фиброза.

Нинтеданиб в комбинации с доцетакселом был одобрен в 2014 году Европейской комиссией для лечения взрослых пациентов с местно-распространенным, метастатическим или местно-рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого.

В ходе испытания AGO-OVAR 12 нинтеданиб добавляли к стандартной химиотерапии первой линии с последующим поддержанием больных в течение максимум 120 недель с запущенным эпителиальным раком яичников.

Это исследование продемонстрировало улучшение медианной выживаемости без прогрессирования по сравнению с контрольной группой (17,2 против 16,6 месяцев).

Наиболее частными побочными явлениями были желудочно-кишечные (диарея), гематологические (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) и гепатотоксические.

Другие исследования показывают эффективность поддерживающей терапии нинтеданибом после химиотерапии у пациентов с резистентным или частично чувствительным к платине рецидивирующим раком яичников.

Нинтеданиб в сочетании с карбоплатином и паклитакселом является активным препаратом первой линии, который значительно увеличивает выживаемость у пациенток с запущенным раком яичников, но связан с желудочно-кишечными побочными явлениями.

Роль антиангиогенной терапии

На сегодняшний день несколько новых ингибиторов ангиогенеза при рецидивирующем раке яичников могут продлить выживаемость без прогрессирования болезни в диапазоне от 2 до 6 месяцев, хотя с дополнительными токсическими эффектами.

Отбирать подходящих пациентов для антиангиогенной терапии пока сложно, поскольку до сих пор не было обнаружено прогностических маркеров.

Некоторые данные указывают на то, что больные, у которых перфузия или оксигенация опухлдт увеличиваются после начала антиангиогенной терапии, выживают дольше, чем больные, у которых перфузия опухоли не изменяется или уменьшается.

Это указывает направление для дальнейших исследований.

В дополнение к VEGF используются другие пути ангиогенеза. Ангиопоэтин 1 и 2 (Ang 1/2) связываются с рецептором Tie-2, что приводит к стимуляции пролиферации, подвижности и выживания эндотелиальных клеток.

Требананиб (AMG-386) представляет собой гибридный белок, который избирательно связывает Ang1 / 2, предотвращая передачу сигналов через Tie-2.

Последние данные испытаний указывают, что требананиб в комбинации с еженедельным паклитакселом у пациенток с рецидивирующим, частично чувствительным к платине или резистентным раком яичников повышает безрецидивную выживаемость.

Ингибиторы PARP при раке яичников

Белки поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) представляют собой семейство из 17 ферментов, вовлеченных в широкий спектр клеточных функций. Из этого семейства ферментов PARP1 и PARP2, как известно, участвуют в репарации ДНК.

Лечение рака яичников ингибиторами PARP основано на концепции синтетической летальности — феномене, при котором две генетические мутации безвредны, когда они происходят по отдельности, но могут привести к гибели, когда они возникают в комбинации.

Первые клинические испытания, которые подтвердили значимость этого явления, включали изучение ингибиторов PARP у носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 (BRCA) с запущенными солидными опухолями.

В клетках BRCA дикого типа белки PARP и BRCA участвуют в репарации ДНК различными путями. При условии подавления PARP BRCA и прочие пути восстановления гомологичной рекомбинации осуществляют безошибочную репарацию ДНК.

В BRCA-мутантной опухолевой клетке инактивация обоих аллелей BRCA1 либо BRCA2 приводит к дефициту гомологичной рекомбинации. Обработка таких клеток ингибиторами PARP приводит к обширному повреждению ДНК и клеточной гибели.

Потенциально могут быть использованы другие опухолеспецифические гомологичные дефекты рекомбинации, такие, как соматические мутации BRCA, мутации в ATM, ATR, RAD51 и ряд других.

Олапариб (Lynparza)

Первым ингибитором PARP, одобренным для клинического применения, был олапариб.

Олапариб в 2014 году получил ускоренное одобрение FDA для лечения рака яичников у пациенток с известной или подозреваемой мутацией BRCA зародышевой линии, которых лечили тремя или более предыдущими линиями химиотерапии.

В этом же году EMA утвердило олапариб в качестве монотерапии при поддерживающем лечении пациенток с чувствительным к платине рецидивирующим серозно-эпителиальным раком яичников высокой степени злокачественности с BRCA-мутацией.

В нескольких исследованиях олапариб изучался в качестве поддерживающей терапии отдельно и в дополнение к стандартной химиотерапии, до и после операции, а также в различных комбинациях с новыми лекарственными средствами.

В частности, олапариб продемонстрировал хорошие результаты в рамках комбинированной терапии с цедиранибом. Применение этой комбинации позволило увеличить выживаемость без прогрессирования с 9 до 17 месяцев по сравнению с монотерапией олапарибом.

Нирапариб (Zejula)

Нирапариб  является пероральным селективным ингибитором PARP-1 и -2, который, как было показано в доклинических исследованиях, вызывает синтетическую летальность в опухолях с потерей функций PTEN и BRCA1 или BRCA2.

Нирапариб значительно улучшает ВБП у пациентов с платино-чувствительным рецидивирующим раком яичников, независимо от мутации BRCA и статуса HRD (нарушения гомологичной репарации), хотя эффективность наиболее высокая при раке с мутацией BRCA.

В конце апреля 2017 года нирапариб был одобрен FDA в качестве поддерживающего лечения пациенток с рецидивирующими раком яичников, которые достигли частичного либо полного ответа на химиотерапию препаратами платины.

Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени при лечении нирапарибом в клиническом испытании NOVA были тромбоцитопения (29%), анемия (25%), нейтропения (20%) и повышение артериального давления (9%). Большинство нежелательных явлений со стороны системы крови были успешно устранены путем изменения дозы.

Рукапариб (Rubraca)

Рукапариб представляет собой ингибитор PARP-1, -2 и -3 для перорального приема, разработанный на основе малых молекул.

В декабре 2016 года FDA в ускоренном порядке разрешила применение рукапариба для лечения пациенток с распространенным раком яичников, ассоциированным с мутациями BRCA (зародышевой или соматической), прошедших две и более линии химиотерапии.

Согласно результатам исследования ARIEL2, потеря уровня гетерозиготности может использоваться для прогнозирования ответа на рукапариб.

Наиболее частые побочные реакции 3 степени на рукапариб в исследовании ARIEL2 включали анемию и низкий уровень гемоглобина (22%), повышение печеночных ферментов (12%), непроходимость тонкой кишки (5%), прогрессирование злокачественного новообразования на фоне терапии (5%).

Рукапариб также рассматривался в качестве поддерживающей терапии для пациенток, чувствительных к платине, разделенных на три группы в ARIEL3, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 564 женщин (NCT01968213).

ВБП после лечения рукапарибом в группе с мутациями BRCA составила 16,6 месяца, тогда как в группе плацебо медианная выживаемость без прогрессирования составила 5,4 месяца.

В продолжающемся исследовании ARIEL4 (NCT02855944) основная цель состоит в оценке эффективности и безопасности рукапариба по сравнению со стандартной химиотерапией при лечении рецидивирующего рака яичника с мутацией BRCA.

Ингибиторы PARP критикуют за высокую стоимость терапии. Так, на страницах журнала Pharmacoeconomics была опубликована средняя стоимость за курс лечения рака яичников олапарибом и рукапарибом от начала до прогрессирования болезни.

Первая цифра составляла 114 тысяч долларов, а вторая — 137 тысяч долларов, что по американским меркам превышает цену химиотерапии препаратами платины в 7-8 раз.

Авторы недавнего отчета отметили, что «хотя данные об ингибиторах PARP являются многообещающими, к сожалению, характер новых методов лечения связан с высокими затратами, отражающими стоимость их разработки».

Ингибиторы фолатных рецепторов при раке яичников

Альфа-рецептор фолата (FR-альфа) представляет собой гликозилфосфатидилинозитол, закрепленный в клеточной мембране. В физиологических условиях он присутствует только в определенных клетках эпителия, а его экспрессия строго ограничена апикальной / просветной клеточной поверхностью.

Однако экспрессия FR повышается в опухолях эпителиального происхождения, где рецептор теряет свое поляризованное положение и присутствует на всей поверхности клетки.

Таким образом, альфа-рецептор фолата является потенциальным биомаркером для обнаружения раковых клеток и многообещающей терапевтической мишенью.

Ингибиторы фолатных рецепторов при раке яичников

Фолиевая кислота играет важную роль в биосинтезе пуринов и тимидина, которые нужны для синтеза, метилирования и восстановления ДНК. Большая часть транспорта фолата обеспечивается переносчиками растворенного вещества с низким сродством, тогда как протеины семейства FR характеризуются высоким сродством.

Таким образом, нацеливание на FR не полностью блокирует потребление фолиевой кислоты. Это не является главным механизмом противоракового действия препаратов группы, который скорее связан с антителозависимой клеточной цитотоксичностью.

Рак яичников — одна из опухолей, в которых альфа-рецептор фолата наиболее часто сверхэкспрессируется. По приблизительным оценкам исследователей, как минимум 80% серозных раков яичников демонстрируют повышенную экспрессию FR-альфа.

Кроме того, уровень экспрессии FR коррелирует со стадией болезни и более высокой степенью злокачественности, слабым ответом на химиотерапию и худшей выживаемостью.

Экспрессия фолатных рецепторов легла в основу сразу нескольких терапевтических стратегий, включая использование специфических антител или же антителоподобных связующих для нацеливания на сам FR.

Примером является препарат фарлетузумаб, который в настоящее время изучается в нескольких клинических испытаниях.

Другая возможность заключается в использовании конъюгатов антитело-лекарственное средство для доставки цитотоксического агента в злокачественную клетку.

Правда, многообещающий препарат мирветуксимаб соравтанзин (mirvetuximab soravtansine) в 2019 провалил клиническое испытание, не продемонстрировав значимых различий в плане выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости больных.

Но до сегодняшнего для продолжают разрабатывать новые конъюгаты фолат-лекарственное средство для доставки токсических белков, радиофармацевтических средств, антисмысловых олигонуклеотидов, химиотерапевтических агентов в раковые клетки.

Нацеливание на фолатные рецепторы может пригодиться и в диагностике рака яичников. Сегодня активно изучается 99mTc-etarfolatide — небольшая молекула, конъюгированная с визуализирующим агентом на основе технеция-99.

Кроме того, используются анти-FR-альфа вакцины и Т-клеточные терапии.

Фарлетузумаб

Экспериментальный препарат фарлетузумаб (MORAb-003) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело с высоким сродством к FR-альфа.

Фарлетузумаб проявляет противоопухолевую активность посредством сразу нескольких механизмов, путем стимулирования лизиса раковых клеток с помощью антителозависимой клеточной цитотоксичности либо комплементзависимой цитотоксичности.

Другие механизмы действия основаны на индукции устойчивой аутофагии, приводящей к уменьшению пролиферации или ингибированию взаимодействия между FR и LYN киназой, подавляя передачу внутриклеточных сигналов роста.

В проведенных ранее клинических испытаниях наиболее частыми побочными эффектами были реакции гиперчувствительности, слабость, утомляемость и диарея.

Испытание II фазы (NCT00318370) показало, что фарлетузумаб с карбоплатином и таксаном увеличивает частоту и продолжительность ответа у пациенток с чувствительным к платине раком яичников с первым рецидивом после ремиссии через 6–18 месяцев.

К сожалению, данные об эффективности в испытаниях III фазы были противоречивы.

С другой стороны, польза FR-альфа в качестве прогностического биомаркера неясна. Необходимы дальнейшие исследования для определения биомаркеров, которые могут определить подгруппы пациенток для прохождения данного лечения.

Винтафолид

Экспериментальный препарат винтафолид (MK-8109, EC145) представляет собой водорастворимый фолат, конъюгированный с дестабилизирующим агентом микротрубочек, алкалоидным производным барвинка, дезацетилвин-бластинмоногидразидом (DAVLBH).

DAVLBH нарушает формирование митотического веретена, что приводит к остановке клеточного цикла и гибели клеток. Комплекс фолат-лекарственный конъюгат активно связывается с FR-альфа и проникает в клетку посредством эндоцитоза.

Ранние клинические данные свидетельствуют о том, что винтафолид может оказывать противоопухолевое действие у женщин с запущенным раком яичников.

Открытое клиническое испытание фазы II PRECEDENT (NCT00722592) рассматривало добавление винтафолида к PLD у пациенток с платинрезистентным рецидивирующим раком яичников. Медиана ВБР составила 5,0 месяца в экспериментальной группе против 2,7 месяца для монотерапии пегилированным лизосомальным доксорубицином.

Исследование показало, что FR-альфа-позитивные пациентки (по данным визуализации с этарфолатидом) получали пользу от комбинированной терапии винтафолидом и PLD, тогда как пациентки с FR-альфа-негативными опухолями не получали.

К сожалению, исследование фазы III PRECEDENT (NCT01170650) было прекращено, поскольку экспериментальная ветвь не достигла определенной выживаемости.

Иммунотерапия при раке яичников

Иммунотерапия рака включает различные подходы, направленные на укрепление собственной иммунной системы индивидуума для устранения опухолевых клеток.

Эпителиальный рак яичников является иммуногенной опухолью, которая может распознаваться иммунной системой хозяина. Опухоль-реактивные T-клетки и антитела могут быть обнаружены в крови, опухоли и пунктате при асците с запущенным заболеванием.

Также было показано, что более высокая опухолевая инфильтрация CD8+ Т-клетками (инфильтрирующие опухоль лимфоциты, TIL) коррелирует с выживаемостью пациентов.

Было разработано несколько подходов для усиления неспецифического иммунного ответа или индукции специфического адаптивного ответа против опухолевых антигенов, включая пассивную или активную иммунотерапию.

Хотя во многих исследованиях сообщалось о положительном результате лечения рака яичников специфической иммунотерапией, эти результаты не оказались значимыми в метаанализе Alipour и соавторов (2016).

Больший потенциал скрывают новые подходы к иммунотерапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек, отдельно или же в сочетании с другими биологическими методами лечения и лекарственными средствами.

Ингибиторы иммунных контрольных точек и иммуномодуляторы

В физиологических условиях отдельные белки иммунной контрольной точки либо стимулируют, либо блокируют активность Т-лимфоцитов, чтобы регулировать баланс между иммунным ответом и толерантностью к собственным клеткам организма.

В норме рецепторы контрольных точек, такие как ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами белок 4 (CTLA-4) или белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), призваны подавлять аутоиммунные реакции против нормальных тканей.

У больных раком их активность повышается, что приводит к нарушению естественного противоракового иммунитета. Суть использования ингибиторов иммунных контрольных точек заключается в том, чтобы разблокировать противоопухолевые реакции.

Кроме того, иммунотерапия значительно усиливает существующие иммунные реакции, направленные против аномальных клеток различных типов.

Были выявлены два фактора, которые помогают предсказать ответ опухоли на ингибиторы иммунной контрольной точки. Среди них доступность опухоли для эффекторных иммунных клеток и зависимость опухолевых клеток от путей иммунной контрольной точки.

Суррогатными маркерами для этих признаков могут быть, например, присутствие опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и экспрессия лиганда PD-1 (PD-L1).

Исходя из указанных маркеров, Gaillard и соавторы пишут, что более половины высокозлокачественных серозных опухолей яичников отличаются адаптивной иммунной резистентностью: они могут отвечать на лечение ингибиторами иммунных контрольных точек. С другой стороны, среди муцинозных опухолей яичников таких — менее 25%.

Иммунотерапия при раке яичников

В настоящее время испытывают несколько ингибиторов иммунных контрольных точек:

Пембролизумаб представляет собой антитело против PD-1, одобренное FDA для лечения меланомы и немелкоклеточного рака легкого. Изучается как монотерапия или в комбинации с PLD, бевацизумабом и циклофосфамидом у пациенток с рецидивом рака яичников. Пембролизумаб проходит испытания в сочетании с карбоплатином и паклитакселом в качестве химиотерапии первой линии.

Ниволумаб является антителом против PD-1 для лечения меланомы. Изучается в инновационных схемах иммунотерапии рака яичников вместе с пептидной вакциной-аналогом WT1, монтанидом и GM-CSF (стимулятор созревания дендритных клеток). Ниволумаб также испытывают в комбинациях с ореговомабом (анти-CA125), бевацизумабом, ипилимумабом и эпакадостатом.

Ипилимумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело, нацеленное на CTLA-4, которое одобрено FDA для лечения меланомы. Он проходит испытания в монотерапии по поводу рецидивирующего платиночувствительного рака яичника.

Авелумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против PD-L1, которое не блокирует взаимодействие PD-1 с PD-L2. Авелумаб рассматривают для терапии первой линии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом (исследование Javelin ovarian 100).

Атезолизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на PD-L1, которое одобрено для лечения уротелиального рака мочевого пузыря. Он изучался для лечения рецидивирующего рака яичников, в том числе в комбинациях с химиотерапией на основе платины и бевацизумабом.

Дурвалмаб является моноклональным антителом против PD-L1. Ведутся испытания дурвалумаба с олапарибом и цедиранибом при рецидивирующем раке яичников, а также с тремелимумабом, азацитидином, PLD и мотолимодом (агонист Toll-подобного рецептора) при платино-резистентном раке. Дурвалумаб может быть эффективен в комбинации с вакциной TPIV200 / huFR-1.

До настоящего времени предварительные клинические данные показали ограниченную эффективность этих агентов при раке яичников с частотой объективного ответа 10–15%.

Таким образом, остается установить, почему некоторые пациентки не реагируют на ингибиторы иммунной контрольной точки, и найти прогностические биомаркеры.

Другая задача — определить лучшую комбинированную терапию.

Терапевтические вакцины

Терапевтические противораковые вакцины предназначены для индукции клеточного иммунитета. В результате лечения иммунные клетки активируются для выявления и устранения злокачественных клеток. Для этой цели выбранные опухолевые антигены различными способами доставляются в организм больного.

Существуют клеточные вакцины, пептидные / белковые, эпигенетические и генетические вакцины, протестированные против различных опухолей, которые либо вводятся отдельно, либо в сочетании с различными адъювантами, такими как цитокины или другие стимулирующие факторы.

При раке яичников существует несколько ассоциированных с опухолью молекул антигена, обнаруженных на поверхности и внутри клеток. Они потенциально могут стать мишенями для распознавания и индуцирования иммунного ответа — это CA125, p53, FRα, HER2 и раково-тестикулярные антигены, такие как MAGE-A4 и NY-ESO-1.

В настоящее время в основном проводятся пилотные и ранние испытания I или II фазы по применению экспериментальных терапевтических вакцин при раке яичников:

• Вакцина р53-МВА на основе модифицированного вируса коровьей оспы, экспрессирующего белок р53 (испытание NCT02275039).
• Вакцина с лизатом аутологичных окисленных опухолевых клеток, полученной с монтанидом и Poly-ICLC (стимулятор Toll-подобного рецептора 3).
• Вакцина гемогеноватучел-Т (Vigil), которая состоит из аутологичных опухолевых клеток, подавляющая эндогенную иммуносупрессивную активность TGF-β1 и β2.
• Вакцина с ингибитором IDO1 в сочетании с CDX-1401 (гибридный белок, состоящий из антигена NY-ESO-1 и человеческого моноклонального антитела против рецептора эндоцитарных дендритных клеток, DEC-205) и Poly-ICLC (NCT02166905).
• Специфичные для опухолей аутологичные альфа-DC1 вакцины (NCT02432378).
• Вакцина из дендритных клеток + Онтак (денилеукин дифитокс), цитотоксический белок, содержащий фрагменты дифтерийного токсина и интерлейкина-2 человека.
• CVac, вакцина против MUC1-DC, была протестирована в исследовании CAN-003 с многообещающими результатами в одной из подгрупп.

Помимо перечисленных выше проектов, сегодня изучены или продолжают изучаться десятки вариантов вакцины против тех или иных типов рака яичников. Одни исследования завершились оглушительным провалом, другие дарят ученым надежду.

Адоптивный трансфер Т-клеток

Третьей современной тенденцией иммунотерапии рака яичников является адоптивный перенос (трансфер) Т-клеток. Этот метод лечения использует аутологичные или аллогенные противоопухолевые лимфоциты, чтобы вызвать регрессию рака.

При таком подходе лимфоциты периферической крови (PBL) выделяются посредством афереза, опухолеспецифические лимфоциты отбираются и размножаются in vitro, а затем повторно вводятся пациенту. Также PBL можно генетически модифицировать для существенного усиления их противоопухолевой активности.

В настоящее время проводится ряд исследований по адоптивному трансферу Т-клеток в фазах I и II для пациенток с запущенным раком, в том числе с ретровирусной трансдукцией NY-ESO-1, с аутологичными PBL (NCT01567891) или с NY-ESO антиген-импульсными дендритными клетками в качестве вакцины (NCT01697527).

Другие продолжающиеся испытания I / II фазы изучают анти-MAGE-A3 аутологичные лейкоциты (NCT02111850), а также очень перспективную Т-клеточную терапию с химерным антигенным рецептором (CAR), нацеленную на мезотелин (NCT01583686). К сожалению, последнее испытание было остановлено из-за недобора участников.

Выводы

Стандартным лечением рака яичников является хирургическое вмешательство с целью полной резекции опухоли и химиотерапия на основе соединений платины и таксанов.

Определение «оптимальной циторедукции» менялось с годами, и теперь ясно, что преимущество в выживании зависит от полного удаления опухоли, в то время как оставшаяся опухоль, даже менее 1 см связана с худшим прогнозом. Для достижения полной резекции требуются высококачественные хирургические методы и сложное оборудование, что указывает на необходимость централизованного лечения рака яичников в специализированных онкологических центрах.

В настоящее время существует множество новых вариантов лечения, появившихся в результате недавних клинических испытаний, основанных как на модификации стандартных подходов, так и на добавлении новых биологических препаратов к стандартному лечению.

«Уплотненная» химиотерапия с сокращенными интервалами используется в качестве перспективного варианта для пациенток с плохим прогнозом. Роль внутрибрюшинной химиотерапии в лечении рака яичников до сих пор не ясна, как и роль HIPEC.

Оба подхода ассоциируются с высоким уровнем токсичности / осложнений, и их эффективность должна быть однозначно подтверждена в исследованиях III фазы.

Из новых препаратов были одобрены несколько ингибиторов PARP и бевацизумаб. Они все еще изучаются в различных условиях, включая поддерживающую терапию, которая сама по себе является новым подходом с растущим потенциалом и актуальностью.

Пока ингибиторы PARP демонстрируют гораздо большую эффективность, чем антиангиогенная терапия. К сожалению, поиск прогностических маркеров ответа на антиангиогенные препараты будет очень трудным, если вообще увенчается успехом.

В настоящее время признанные направления в поиске таких маркеров позволят лучше понять роль микроокружения опухоли (гипоксия и перфузия, инфильтрация макрофагов и др.)

Ответ на ингибиторы PARP связан с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), и несколько анализов на HRD для клинического применения находятся в разработке.

Интересно, что некоторые пациентки реагируют на эту терапию, несмотря на отсутствие HRD; это говорит о наличии неизвестных регуляторных цепей HR и новых маркеров.

Анализ мутации на BRCA должен применяться для всех больных раком яичников.

К сожалению, некоторые новые препараты оказались бесполезными, несмотря на сильное теоретическое обоснование. Например, ингибиторы EGFR.

Кроме того, препараты, направленные на фолатные рецепторы, пока не слишком эффективны и требуют дальнейших исследований.

Новые методы иммунотерапии, основанные на ингибиторах иммунных контрольных точек, стремительно меняют ситуацию в лечении меланомы. При раке яичников этот подход требует лучшего понимания микроокружения опухоли и доминирующих иммуносупрессивных путей, а также поиска надежных биомаркеров.

Большинство испытаний в области иммунотерапии касаются агрессивного серозного рака яичников. Тем не менее, необходимо уделять больше внимания редким гистологическим, в том числе светлоклеточному раку. В соответствии со специфическими мутационными характеристиками этого подтипов, рекомендуется применять ингибиторы mTOR.

Требуется более подробная молекулярная и генетическая характеристика различных подтипов рака яичников, чтобы перейти к персонализированному лечению.

Есть надежда, что новые биологические препараты и терапевтические подходы, если даже не излечат рак яичников, могут перевести его в управляемое хроническое заболевание.

Видео: исследования в лечении рака яичников

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

механізми, мішені і групи препаратів


Інгібітори імунних контрольних точок, вакцини, CAR Т-клітинна імунотерапія раку: онкологія отримує все нові препарати з унікальними механізмами дії.

Імунотерапія – багатообіцяючий метод лікування багатьох видів раку, особливо меланоми.

Хоча ефективність імунотерапії більше не викликає сумнівів, частота відповіді (відсоток хворих, відреагували на лікування) варіює в широких межах.

Через недосконалість технологій і нестачі знань про протиракової імунітет лише невелика частина хворих сприятливо реагує на імунотерапію.

Ця проблема виходить на перший план як для лікаря-онколога, так і для фармацевтичних компаній.

Журнал Science в 2013 році назвав імунотерапію раку проривом року, в першу чергу, завдяки безпрецедентній кількості успішних досліджень на клінічному рівні, а також простому і елегантному підходу до патогенезу раку.

Концептуально ця стратегія лікування існувала ще з кінця 1800-х років, але тоді її затаврували як «неефективну». Скоро променева терапія і хіміотерапія стали золотими стандартами лікування багатьох видів раку, що запанував в онкології на десятки років.

В даний час імунотерапія є одним з найбільш вивчених методів, які можуть доповнити хіміотерапію в плані комплексного лікування. Вона базується на активації імунних механізмів для націлювання і знищення злоякісних клітин.

Проте, пацієнти, яких лікують імунотерапії, демонструють різну частоту відповіді, навіть в когортах з пухлинними захворюваннями однаковою злоякісності.

Чому ефективність імунотерапії таке непередбачуване?

Вчені пов’язують це зі специфікою імунної відповіді, подоланням механізмів стійкості пухлинних клітин і забезпеченням доступу імунних клітин безпосередньо до пухлини.

Існує кілька способів поліпшення показників відповіді. Крім іншого, до них відносять пошук селективних біомаркерів і інгібіторів імунних контрольних точок.

Крім того, кращі прогностичні інструменти та аналізи допомагають ідентифікувати хворих, які змогли б отримати максимальну користь від інноваційного лікування.

Сьогодні ми розглянемо конкретні види імунотерапії, їх клітинні та молекулярні мішені, механізми дії. Ми зупинимося на причинах, за якими ефективність нового лікування важко передбачувана і залишається далекою від бажаних показників.

Як рак ухиляється від імунної системи?

Наш природний протипухлинний імунітет призначений для раннього виявлення і знищення всіх злоякісних клітин, які експресують асоційовані з пухлиною антигени (ТАА). TAA представлені в комплексі з людськими лейкоцитарних антигенами (HLA) на поверхні ракових клітин.

Складна система взаємодій, що включає дендритні клітини, плазматичні клітини, макрофаги, цитокіни, антитіла і хелперні Т-клітини, працює спільно, як єдина система для запобігання розвитку раку.

Щоб викликати протипухлинний відповідь, TAA презентируются дендритними клітинами (DC) в контексті молекул HLA класу I для активації цитотоксичних Т-клітин (CTL), а також в контексті молекул HLA класу II для активації CD4 + хелперних T-клітин.

Активовані CD4 + Th1 і Th2 хелперних клітини секретують інтерлейкін-2 (IL2) і інтерферони (IFN), Які беруть участь в активації цитотоксичних Т-клітин. Цитокіни, необхідні для активації і відповіді цитотоксичних клітин на пухлину, в основному виробляються лімфоцитами типу Th2.

Щоб CTL ідентифікували пухлинні клітини, вони повинні експресувати TAA на молекулах HLA класу I, які спочатку генерували специфічність CTL – це створює додаткову складність для проведення імунотерапії.

Під час розвитку пухлини генетичні мутації можуть призводити до появи неоантигенна, Які розпізнаються імунною системою.

Однак, як тільки злоякісні клітини виявлені, вони здатні ухилитися від імунної системи, відключивши антигени шляхом індукції імунної толерантності.

Ухилення ракових клітин від імунної відповіді може відбуватися, коли пухлина використовує специфічні речовини з власного мікрооточення.

Завдяки високій мутагенної активності і здатності до виживання ракові клітини використовують відразу декілька механізмів для ухилення від імунної відповіді хазяїна. Вони здатні відновити своє зростання і продовжити прогресувати після терапії.

Незважаючи на великий набір механізмів ухилення від імунної відповіді, сьогодні лише кілька з них можна використовувати для боротьби з прогресуванням хвороби в реальних клінічних умовах.

Основні тактики ухилення раку від імунної системи:

• Активація лігандів рецепторів контрольних точок, які перешкоджають проникненню пухлина-інфільтруючих лімфоцитів (TIL) в масу.
• Активація пригнічують імунітет клітин, включаючи регуляторні T-клітини.
• Посилення продукції супресивний цитокінів, таких, як IL-10 і TGF-β.
• Придушення ланок системи презентірованія антигену і ін.

створення унікального мікрооточення пухлини (TME) дозволяє пухлини не тільки розвиватися, а й відволікати компоненти імунної системи. TME діє як клітинні бар’єри, запобігаючи інфільтрацію протипухлинними імунними клітинами на додаток до подальшого стимулювання пухлинного росту.

Розвиток товстого і щільного стромального шару, Навколишнього пухлинну масу, створює додатковий фізичний бар’єр. Цей бар’єр характеризується кількома ознаками, які сприяють зростанню раку, включаючи гипоксическую середу і аномальну неоваскуляризації (розвиток мережі кровоносних судин).

Стромальних шар запобігає проникненню імунних клітин в пухлинну масу і створює кровоносні судини, що дозволяють клітинам метастазировать у віддалені органи.

Після виявлення пухлини можуть обманювати імунну систему до тих пір, поки ці природні механізми не будуть подолані – це робиться за допомогою імунотерапії.

Класифікація та механізми імунотерапії раку

В даний час розроблено п’ять підходів до імунотерапії, причому кожен з них відрізняється механізмом, показниками частоти відповіді і іншими характеристиками.

Ілюстрація: п'ять різновидів імунотерапії раку

Ілюстрація: п’ять різновидів імунотерапії раку

Ці підходи можна умовно розділити на дві великі групи: активна і пасивна імунотерапія. Ряд авторів в класифікації виділяють комбінований підхід.

активний підхід передбачає навчання імунної системи господаря відповідати на ТАА, які присутні на поверхні пухлин. Ці антигени можуть являти собою специфічні білки або вуглеводи, які експресуються виключно або надмірно тільки в конкретних пухлинних клітинах.

навпаки, пасивна імунотерапія передбачає посилення природного протипухлинного відповіді імунної системи з використанням моноклональних антитіл, лімфоцитів і цитокінів.

Таким чином, комбінована терапія має включати один або кілька аспектів цих двох варіантів імунотерапії.

Спосіб застосування та ефективність імунотерапії в значній мірі залежать від типу раку, тяжкості захворювання, а також від рівня експресії головних біомаркерів.

моноклональні антитіла

В основі активного імунітету лежить націлювання антитіл на специфічний антиген ракових клітин. Моноклональні антитіла, які успішно використовуються для лікування раку, бувають некон’югірованная або кон’югованими з терапевтичними препаратами (які надають цитотоксичну дію на клітини).

Цей метод імунотерапії використовувався для лікування багатьох видів раку, включаючи рак молочної залози, деякі види лімфоми і колоректальний рак.

З огляду на механізм дії моноклональних антитіл, не дивно, що показники частоти відповіді сильно відрізняються. Цей метод, по суті, націлений на специфічну послідовність або епітоп антигену, який експресується на пухлини.

Однією з основних причин варіабельності швидкості відповіді є той факт, що моноклональні антитіла є високоспеціфічнимі.

Моноформа антитіл розпізнає тільки один специфічний епітоп. Отже, коли виникають інші ізоформи епітопи через мутацій, моноклональні антитіла не здатні розпізнавати і зв’язуватися з даним антигеном.

Крім того, антиген, на який націлені антитіла, повинен обов’язково бути присутнім на поверхні пухлинних клітин. В іншому випадку препарат не спрацює.

Інгібітори імунних контрольних точок

Функції імунних контрольних точок – не допускати виникнення аутоімунних реакцій в результаті неконтрольованої активації Т-лімфоцитів. Ракові клітини можуть користуватися цим природним механізмом, викликаючи «відключення» пухлина-інфільтруючих лімфоцитів (TIL).

Наприклад, один критичний імунний ліганд контрольної точки відомий як ліганд запрограмованої смерті -1 або 2 (PD-L1 або PD-L2), Який пов’язує рецептор запрограмованої смерті-1 (PD-1).

Рецептор PD-1 міститься на поверхні активованих Т-лімфоцитів. В результаті зв’язування з їх лигандом, який сверхекспрессіруется на поверхні злоякісних клітин, він перемикає активовані раніше Т-клітини на неактивний фенотип.

Інгібітори імунної контрольної точки являють собою метод імунотерапії моноклональними антитілами. Вони можуть блокувати рецептори імунної контрольної точки, щоб дозволити Т-лімфоцитам шукати і знищувати ракові клітини.

За допомогою інгібіторів імунної контрольної точки можна підвищити ефективність пасивного імунітету. Затверджені препарати цієї групи впливають на PD-L1 і антиген-4, асоційований з цитотоксичними Т-лімфоцитами (CTLA-4).

Ілюстрація: механізми дії інгібітори імунних контрольних точок

Ілюстрація: механізми дії інгібітори імунних контрольних точок

Ці дві групи препаратів продемонстрували хороші результати при декількох видах раку, включаючи метастатичну меланому, яка не відповідає на інші методи лікування.

Механізм дії CTLA-4 передбачає конкуренцію з лігандами CD80 і CD86 за зв’язування з CD28 з метою відключення Т-клітин. Заважаючи CTLA-4 впливати на Т-лімфоцити, препарати цієї групи різко збільшують активність останніх і одночасно пригнічують активність регуляторних Т-клітин (Treg).

Аналогічним чином на клітинному рівні працює блокада PD-1, при якій регуляторні Т-клітини придушуються, а протипухлинні Т-клітини активуються.

На відміну від CTLA-4, експресія PD-1 відбувається на пухлинних клітинах і інших здорових клітинах по всьому організму, більша частина яких є мієлоїднимі клітинами в мікрооточенні пухлини.

Цей підхід набагато більш ефективний при активації імунних реакцій. Проте, частота відповіді може істотно відрізнятися навіть в межах пухлин одного виду.

Недавні повідомлення вказують, що мікрофлора кишечника визначає реакцію хворих на меланому на анти-PD-1 імунотерапію. В основі одного звіту лежать результати лікування пацієнтів, які раніше отримувала антибіотики і мав більш слабка відповідь на анти-PD-1 в порівнянні з тими, кому не вводили антибіотики.

З отриманих даних випливає, що руйнування мікрофлори антибіотиків може істотно впливати на клінічну ефективність імунотерапії раку.

Дане дослідження стало одним з перших, які розглядають вплив видового різноманіття та кількості кишкової мікробіоти на ефективність анти-PD-1 терапії.

Результати дослідження показали, що люди, які мали більш різноманітний склад кишкової мікрофлори, краще реагували на імунотерапію. Про це свідчило відносно швидке зменшення пухлини в порівнянні з контрольною групою.

У хворих, які відповідали на імунотерапію, спостерігалося збільшення кількості протипухлинних Т-лімфоцитів кілерів. Різниця в кількості Т-кілерів корелювала з присутністю в кишечнику Faecalibacterium і Clostridiales.

Це наводить на думку, що деякі резидентні бактерії сприяють позитивній реакції на імунотерапію, а інші можуть послабити її або зовсім зробити неефективною.

Оскільки мікробіом кожної людини так само унікальний, як і відбиток пальця, логічно, що результати імунотерапії можуть відрізнятися просто через вмісту кишечника.

Цитокіни в імунотерапії раку

При нормальних імунних реакціях цитокіни безпосередньо впливають на імунітет, посилюючи або пригнічуючи ефекторні клітинні білкові компоненти імунної системи.

Хоча імунна відповідь модулюють різні білки, для простоти всі білки, залучені в імуномодулюючу активність, будуть в цій статті широко визначатися як цитокіни.

Таким чином, другий вид імунотерапії включає системне введення специфічних цитокінів для посилення імунної відповіді. Сьогодні з цією метою застосовують IFN- α і IL-2.

Зокрема, IFN- α був стимулює протираковий імунітет за допомогою активації дендритних клітин і посилення презентірованія антигену, щоб викликати імунну відповідь, відповідь Th1, активацію CTL і цитотоксичних ефектів NK-клітин.

Для підвищення терапевтичної ефективності IFN- α вводять в поєднанні з експериментальними протираковими вакцинами.

Інтерлейкін-2 підсилює протипухлинні ефекти імунної системи за допомогою збільшення активності Т-лімфоцитів, в тому числі пухлина-інфільтруючих клітин, і стимулювання активності NK-клітин.

Хоча обидва варіанти цитокінів застосовуються для подстегивания імунної системи, для досягнення адекватного результату необхідно дотримання однієї важливої ​​умови.

Хворий повинен мати відносно міцну імунну систему.

Якщо ця умова не дотримується, а імунотерапія цитокінами призначається ослабленим пацієнтам, неможливо розраховувати на високу частоту відповіді.

Найчастіше цитокіни комбінують з іншими видами імунотерапії.

Вакцини проти раку

Подібно терапії моноклональними антитілами, в даний час в якості иммунотерапевтических лікування доступні вакцини проти раку.

Цей підхід ґрунтується на традиційних методах вакцинації, щоб викликати імунну відповідь. Вакцини, які містять цільні ракові клітини, фрагменти ракових клітин або антигенів, призначені для стимуляції відповіді проти пухлини.

Ілюстрація: механізм дії і мішені протиракових вакцин

Ілюстрація: механізм дії і мішені протиракових вакцин

Одним з основних факторів, що впливають на відмінності в показниках частоти відповіді на протиракові вакцини, є її специфічність.

Визначальним для результату лікування є той факт, чи проводиться комерційна форма вакцини з тим же антигеном, який присутній в пухлини пацієнта.

Наприклад, вакцини на основі пептидів призначені для відповіді на один пухлинний антиген в комплексі з його HLA. Отже, їх потрібно вводити мінімальної групі пацієнтів, які представляють даний конкретний антиген.

Інший підхід полягає в створенні вакцин на основі імунних або дендритних клітин, які показали багатообіцяючі результати в лікуванні кастрационной-резистентного раку передміхурової залози.

Зазначений підхід включає виділення антиген-презентірующих клітин (APC), таких як дендритні клітини, і активацію їх до антигену пухлини простати PA2024. Потім потрібно повторне введення активованих клітин в організм хворого для специфічного націлювання на клітини раку, які експресують даний антиген.

Ця специфічна вакцина складається з простатичної кислої фосфатази (PAP), яка експресується пухлинними клітинами в 95% випадків раку передміхурової залози.

PA2024 доставляють з гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (GM-CSF). Антиген поглинається APC, а вони потім активують T-лімфоцити.

Аналогічний підхід застосовується до раку яєчників, який експрессірует TAA CA-125.

Однак цей підхід до імунотерапії передбачає, що пухлина є відносно гомогенної, і велика частина експресуватися антигену представлена ​​саме APC.

Гетерогенність пухлини є проблемою для протиракових вакцин, яку виробники досі намагаються вирішити з перемінним успіхом.

Мультимодальна терапія для подолання гетерогенності пухлини описана нижче.

клітинна імунотерапія

Клітинна імунотерапія є перенесенням природних Т-клітин або генетично модифікованих Т-клітин, які були розмножені ex vivo для специфічного націлювання на пухлинні антигени.

Зокрема, пухлинні антигени можуть включати мутантні білки, антигени тканинної диференціювання і судинні антигени. После введения пациенту цитокины, такие как интерлейкин-2, доставляются в сочетании с терапией для усиления действия этих активированных Т-клеток.

Сегодня самым перспективным и обсуждаемым вариантом клеточной иммунотерапии рака является CAR Т-клеточная терапия. Она предполагает модификацию генно-инженерных Т-клеток ex vivo для усиления их специфичности и противоопухолевого действия.

Клетки CAR-T создаются в необходимых количествах ex vivo и вводятся пациенту для специфического воздействия на конкретные раковые клетки не-HLA-зависимым путем.

Инновационная технология позволяет обойти механизмы уклонения раковых клеток от иммунной системы, которые преимущественно теряют молекулы HLA.

Для успеха лечения нужно, чтобы опухоль экспрессировала «химероподобный» антиген.

От чего зависит эффективность иммунотерапии рака?

Мы говорили, что различия в частоте ответа на иммунотерапию отражают терапевтический механизм, который уникален для каждого вида терапии. Теперь предлагаем вам разобраться с другими факторами, которые влияют на эффективность лечения.

От чего зависит эффективность иммунотерапии рака?

Патофизиология и микроокружение опухоли

Другие компоненты микроокружения опухоли, в том числе связанные с опухолью макрофаги (TAM) и цитокины, высвобождаемые для формирования иммунодепрессивной среды, могут быть мишенями для иммунотерапии.

В естественных условиях эта микросреда затрудняет доставку терапевтических средств, особенно в отношении иммунотерапии. Например, рак поджелудочной железы отличается десмоплазией с образованием плотной стромальной ткани вокруг опухоли.

Следовательно, необходимо учитывать не только этот физический барьер, но и неспособность вакцин или активированных Т-клеток проникнуть в толстый слой стромы.

Недавно был обнаружен новый компонент микроокружения опухоли — это присутствие бактерий внутри опухоли поджелудочной железы, продукты метаболизма которых могут инактивировать иммунные клетки и придавать раку устойчивость к лечению.

Бактериальное разнообразие потенциально может объяснить, почему показатели частоты ответа у пациентов с одинаковыми профилями опухолей различаются.

Наконец, наиболее важным фактором, определяющим частоту ответа у больных раком, являются кровеносные сосуды или лимфатические сосуды, которые питают опухоль.

Например, слизистые ткани, в том числе легкие и желудочно-кишечный тракт, находятся в прямом контакте с лимфатическими и кровеносными сосудами. Чем выше степень данного взаимодействия, тем больше возможностей для иммунотерапии оказывать свое терапевтическое действие.

Развитие устойчивости к иммунотерапии

Как и при любой терапии, развитие устойчивости предсказуемо; это относительно неизбежно, учитывая высокую пролиферативную природу опухолевых клеток.

Иммунотерапия ничем не отличается от любого другого лечения рака.

Приобретенная устойчивость раковых клеток связана с пластичностью механизмов ответа, которые позволяют им изменять генетические пути, чтобы компенсировать изменения в их непосредственном окружении. Некоторые из изменений включают эпигенетические модификации и реактивацию альтернативных механизмов выживания клетки.

В одном исследовании были изучены генетические модификации рака, которые позволили приобрести устойчивость к ингибитору иммунной контрольной точки пембролизумабу.

Результаты исследования показали, что у двух пациентов появились мутации в генах JAK1 или JAK2, приводящие к нарушению передачи сигналов INF-γ и снижению экспрессии генов, участвующих в опосредованной Т-клетками элиминации раковых клеток.

Генетический профиль третьего пациента продемонстрировал мутацию в гене B2M, обладающем свойствами распознавания и элиминации раковых клеток.

Исходя из этих данных, ключевой аспект индивидуального ответа связан с типом и стадией рака, а также с мутагенной природой — наличием мутаций в определенных генах, которые делают иммунотерапию неэффективной.

Особенности иммунной системы больного

Поскольку иммунотерапия предполагает активацию и усиление иммунной системы, неудивительно, что различия в ответе могут быть также результатом индивидуальной иммунной компетентности и разнообразия.

Что касается иммунной компетентности, поскольку иммунотерапия не считается лечением первой линии, многие пациенты до ее начала получают химиотерапию и лучевую терапию.

Как известно, химиотерапия эффективно подавляет компетентность иммунной системы и, следовательно, влияет на частоту ответа в зависимости от типа проведенной химиотерапии.

Например, высокотоксичная химиотерапия при поздних стадиях рака может существенно ослабить иммунитет больного. Теоретически, это должно уменьшить вероятность успеха последующей иммунотерапии со всеми вытекающими последствиями.

Что касается иммунного разнообразия, недавние сообщения связывают общую эффективность иммунотерапии с разнообразием HLA класса I.

Эти молекулы презентуют внутриклеточные белки Т-киллерам CD8+, которые избирательно нацеливаются на раковые клетки, экспрессирующие эти обработанные опухолевые белки.

Хотя в исследовании рассматривалась эффективность блокирования иммунной контрольной точки с помощью анти-PD-1 или анти-CTLA-4, результаты могут быть перенесены на другие виды иммунотерапии, которые включают презентацию антигена — например, известную CAR T-клеточную терапию и противораковые вакцины.

Чем больше разнообразие HLA класса I, тем выше общая выживаемость больных, получающих такую иммунотерапию. Дело в том, что разнообразие молекул HLA класса I связано с увеличением количества опухолевых антигенов, презентуемых Т-лимфоцитам.

Следовательно, эта особенность иммунной системы больного может определять шансы на успех лечения рака. Этот конкретный фактор сейчас рассматривается как прогностический инструмент, о чем мы расскажем ниже.

Состав кишечной микрофлоры

Микрофлора кишечника человека состоит из триллионов бактерий, вирусов и грибков, которые колонизируют кишечник с рождения, и выполняют здесь функцию природного защитного барьера против инфекции.

Недаром микробиоту сравнивают с “забытым” полноценным органом, который влияет практически на все жизненно важные функции человеческого организма.

Недавно было высказано предположение, что микрофлора влияет на эффективность химиотерапии и иммунотерапии — и это является важным фактором, который может способствовать изменению эффективности лечения рака в целом.

Хотя ученые установили связь между микрофлорой кишечника и тем, как он модулирует реакцию на ингибиторы иммунной контрольной точки, данная концепция применима и к остальным вариантам иммунотерапии.

Например, желудочно-кишечный тракт состоит из кишечного микробиома и иммунной системы слизистой оболочки, уникальных для каждого человека. Было показано, что он вносит вклад в общее состояние иммунитета хозяина.

Поскольку многие виды иммунотерапии основаны для реактивации иммунной системы или ее усилении, разнообразие и состояние иммунной системы пациентов, следовательно, будут коррелировать с эффективностью данного метода лечения.

Недавно было высказано предположение, что микрофлора влияет на эффективность химиотерапии и иммунотерапии

Следовательно, положительный вклад кишечной микрофлоры в поддержание здоровой иммунной системы будет определять эффективность иммунотерапии.

Будущие направления развития иммунотерапии рака

Хотя несколько критических факторов способствуют снижению эффективности иммунотерапии, сегодня мировые лидеры фармацевтической индустрии проводят исследованию по улучшению этого метода лечения.

Поиски ведутся в основном в направлении новых биомаркеров рака, преодоления устойчивости, а также дальнейшей персонализации терапии.

Поиск дополнительных биомаркеров рака

Чтобы иммунотерапия стала полезной для максимального широкого круга больных, требуются «консервативные», то есть наименее изменчивые биомаркеры.

Целью активной иммунотерапии является нацеливание на специфическую последовательность, которая экспрессируется исключительно на опухолевых клетках — данная последовательность известна как опухоль-специфические антигены (TSA).

Однако многие из опухолевых антигенов также экспрессируются в здоровых клетках, что делает любую терапию цитотоксической — потенциально опасной для здоровых клеток.

Как повысить успешность лечения с минимальным риском для больного? Определить специфические мишени — TSA, которые характерны только для раковых клеток.

Одним из примеров такой мишени являются антигены рака яичка (CTA), которые более активно экспрессируются на раковых клетках, чем на здоровых. Дополнительным плюсом этих антигенов является то, что они вызывают сильный иммунный ответ.

CTA экспрессируются стволовыми клетками рака, которые являются живучей и неуловимой субпопуляцией, способствуют самообновлению опухоли в течение неопределенного периода времени даже после терапевтического вмешательства.

Идентификация дополнительных маркеров поможет обойти проблемы, связанные с гетерогенностью опухоли. Вероятность успешного лечения увеличится в разы, если препараты будут нацелены сразу на несколько участков раковой клетки.

Преодоление устойчивости к иммунотерапии

Одним из достижений в преодолении устойчивости рака к иммунотерапии является использование комбинированных или мультимодальных подходов.

В рамках этой концепции увеличивается количество антигенов, на которые нацелена иммунотерапия, чтобы преодолеть компенсаторные механизмы раковых клеток.

Дополнительным аспектом является регулирование эпигенетических клеточных механизмов для ингибирования приспособительных процессов в ответ на терапию.

Как таковые, специфические регуляторы эпигенетической блокады оказались перспективными в повышении эффективности химиотерапии рака.

Например, раковые клетки могут использовать в своих приспособительных механизмах ДНК-метилтрансферазы (DNMT). Они необходимы для изменения генетического профиля раковых клеток в ответ на изменения в окружающей среде.

Теоретически, DNMT могут активировать пролиферативные пути, чтобы компенсировать цитотоксические эффекты современной терапии, включая иммунотерапию.

Поскольку активность DNMT, вероятно, будет выше в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками, потенциально DNMT можно использовать во время или после терапии для ограничения компенсаторной активности опухоли.

Хотя эта теория еще не была проверена на людях, недавнее исследование с Dmnt-1 лейкозных стволовых клеток продемонстрировало достоверность нацеливания на эпигенетические модуляторы.

Выключение Dmnt-1 в эксперименте останавливает лейкемогенез и обновление лейкозных стволовых клеток без нарушения нормального кроветворения.

В другом исследовании in vitro линии MDA-MB-231 трижды негативного рака молочной железы обрабатывали ингибитором деметилирования SAM (S-аденозил-1-метионин).

Результаты исследования продемонстрировали, что блокирование деметилирования подавляло метастатические свойства клеток MDA-MB-231.

Взятые вместе, эти методы преодоления устойчивости к иммунотерапии могли бы заключаться в комбинированном приеме ингибиторов деметилирования и модуляторов активности DNMT. Оба метода влияют на способность иммунной системы идентифицировать и убивать раковые клетки.

Ранее назначение иммунотерапии

Иммунотерапия традиционно проводится на более поздних стадиях в качестве лечения второй линии. Малоизученная, сложная, рискованная, невероятно дорогостоящая, она не претендует на замену стандартной химиотерапии или лучевой терапии.

Между тем, назначение иммунотерапии рака ослабленным пациентам после многочисленных циклов цитотоксической химиотерапии или облучения заранее уменьшает шансы на успех.

Мы уже говорили, что для большинства вариантов иммунотерапии состояние иммунной системы больного, ее мобилизационные резервы, имеют первоочередное значение.

Когда иммунотерапия проводится после химиотерапии, у остаточных опухолевых клеток может не оставаться необходимых антигенов, которые используют как иммунотерапевтическую мишень для Т-клеток.

Одним из решений может быть предоставление иммунотерапии на более ранних этапах лечения рака, чтобы иммунная система хозяина могла давать более надежный ответ.

Персонализированный подход

В связи с неоднородной природой опухолей, а также уникальной патофизиологией различных видов рака, персонализированная помощь является еще одним решением, которое потенциально может быть использовано для улучшения частоты ответа на иммунотерапию.

Что касается молекулярных барьеров, иммунотерапия эффективна только в небольшой группе больных. Одна из причин заключается в том, что существующие препараты для иммунотерапии предназначены для применения при широком спектре раковых заболеваний. При условии, что они выражают специфический молекулярный профиль, который возможно идентифицировать и впоследствии использовать для нацеливания Т-клеток.

Сегодня фармацевтические компании активно ищут новые биомаркеры-кандидаты, способные вызывать устойчивый ответ на иммунотерапевтические препараты с целью повышения эффективности лечение большего числа пациентов.

Помимо выявления дополнительных биомаркеров, реализация персонализированного подхода к иммунотерапии должна включать и другие стратегии.

Что касается физических барьеров, таких, как плотная иммуносупрессивная стромальная микросреда, моноклональные антитела, которые специфически нацелены и деактивируют эти компоненты, могут сделать микросреду более благоприятной для лечения.

Этот подход был опробован в доклинических исследованиях на животных, моделирующих рак поджелудочной железы. В ходе экспериментов ученые вводили антитела, нацеленные на компоненты микросреды опухоли, добиваясь лучших результатов лечения.

Например, молекула хемокинового рецептора 2 CXC (CXCR-2) была терапевтически направлена на преодоление иммуносупрессивной природы рака поджелудочной железы.

Физиологический механизм CXCR-2 заключается в том, чтобы действовать в качестве самонаводящегося маяка для иммунных клеток, в частности, для привлечения в ткани нейтрофилов и миелоидных клеток-супрессоров.

В опухолях CXCR-2 сверхэкспрессируется на иммунных клетках, обнаруженных в микроокружении опухоли при раке поджелудочной железы. Эта экспрессия коррелировала с высоким уровнем нейтрофилов и миелоидных клеток-супрессоров в микроокружении опухоли, способствующих прогрессированию рака.

При подавлении гена CXCR-2 ученые наблюдали уменьшение метастазов, возможно, из-за активации Т-клеток, которые способны проникать в опухоли. Основной вывод исследования заключается в том, что CXCR-2 регулирует инфильтрацию Т-лимфоцитов.

Учитывая иммуносупрессивную природу микроокружения опухоли поджелудочной железы и роль, которую играет CXCR-2, подавление этой молекулы должно иметь важные последствия для иммунотерапии.

К сожалению, в экспериментах Steele и соавторов многие животные, которые прошли предварительную обработку анти-CXCR-2, не дожили до иммунотерапии.

Тем не менее, это еще один многообещающий путь в преодолении устойчивости рака.

Прогнозирование эффективности лечения

Одной из областей терапевтического дизайна в дополнение к традиционным методам лечения является использование мутационного статуса гена для оценки вероятности положительного результата при целевой терапии.

Например, хорошо известно, что больные немелкоклеточным раком легкого с мутацией KRAS не отвечают на терапию ингибиторами тирозинкиназы EGFR (TKI).

Аналогичный метод прогнозирования используется при оценке целесообразности использования иммунотерапевтических процедур; это особенно важно с учетом специфики иммунотерапии. Современные средства прогнозирования включают анализ экспрессии PD-L1 для оценки возможности ингибирования иммунной контрольной точки.

Этот подход является наиболее рациональным, поскольку люди с более высокими показателями экспрессии PD-L1 лучше реагируют на терапию.

Как указано выше, разнообразие HLA класса I также выступает в качестве прогностического инструмента, который может быть использован для предсказания частоты ответа пациентов, получающих иммунотерапию с презентацией антигена.

Кроме того, для определения эффективности лечения можно использовать характеристику уровней разнообразия HLA класса I в опухолях, поскольку это изменение внутри опухолевых клеток также связано с частотой ответа на лечение.

Чем ниже разнообразие HLA класса I, тех хуже выживаемость.

Коррекция кишечной микрофлоры для лечения рака

Одним из недавно обнаруженных факторов успеха лечения рака является микрофлора кишечника, играющая решающую роль в модулировании эффектов иммунотерапии.

Коррекция кишечной микрофлоры для лечения рака

Поскольку существуют определенные штаммы комменсальных бактерий, которые могут влиять на реакцию на иммунотерапию, «переобучение» или диверсификация микробиоты путем использования пробиотиков или же пребиотиков до или в комбинации с иммунотерапией может повысить эффективность лечения.

Пробиотики

Пробиотики — это микробные пищевые добавки, которые корректируют микробное равновесие в кишечнике людей.

Известно несколько механизмов, благодаря которым пробиотики усиливают иммунный ответ хозяина:

• прямой антагонизм в отношении патогенных микроорганизмов;
• улучшение барьерной функции слизистой оболочки кишечника;
• уменьшение транспорта просветных микроорганизмов и их метаболитов;
• активизация продукции антител слизистой оболочки;
• поддержание целостности эпителия.

Неудивительно, что кишечная микрофлора влияет на реакцию пациента на химиотерапию и иммунотерапию. Например, исследование Vetizou и соавторов указало на корреляцию между эффективностью иммунотерапии рака и составом микробиома, что указывает на соответствующую роль пробиотиков.

Авторы работы использовали анти-CTLA-4 иммунотерапию.

Результаты доклинических исследований на мышах и испытаний на пациентах продемонстрировали четкую взаимосвязь эффективности блокады CTLA-4, распределения бактерии B. fragilis в слизистом слое кишечника и его ассоциация с Burkholderiales.

Эти отношения были связаны с клеточными сигнальными путями TLR2 / TLR4.

В качестве продолжения данного проекта исследователи попытались сбалансировать кишечную микрофлору, чтобы повысить эффективность лечения рака.

Sivan и соавторы показали, что скорость роста опухоли уменьшается при пероральном введении только бифидобактерий или в сочетании с иммунотерапией против PD-L1 на мышиной модели меланомы.

Секвенирование рибосомальной субъединицы 16S мышей, которых лечили пробиотиками с последующей иммунотерапией, продемонстрировало, что бифидобактерии тесно связаны с противоопухолевым Т-клеточным ответом. Авторы считают, что для усиления противоопухолевого иммунитета могут быть полезны живые бифидобактерии.

Интересно, что существуют стандартные компоненты коммерческих пробиотических добавок, оказывающие такой же эффект на противоопухолевый иммунитет.

Пребиотики

Что касается лечения рака, химиотерапия повреждает кишечную микрофлору, уменьшая количество полезных бактерий, в том числе Lactobacilli и Bifidobacteria, но одновременно увеличивает популяцию потенциально патогенных бактерий (например, Clostridia и Enterobacteriaceae).

В качестве потенциального варианта лечения, пребиотики были предложены для восстановления кишечного дисбактериоза, вызванного химиотерапией.

Концепция использования пребиотиков для изменения состава микробиоты кишечника впервые была предложена в 1994 году, и может иметь важные последствия для реакции пациента на химиотерапию и иммунотерапию.

Пребиотики — нежизнеспособные (не содержат живых клеток) и трудноусвояемые (не перевариваются) соединениями, которые увеличивают количество определенных видов бактерий в кишечнике, включая бифидобактерии и лактобациллы.

Эти соединения не должны всасываться в тонкой кишке, но обладать способностью восстанавливать нормальную микрофлору и химическое равновесие в кишечнике. Последний аспект можно отнести к образованию короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке.

Поскольку пребиотики не только модулируют микрофлору кишечника in vitro (например, способствуя росту Lactobacillus plantarum L12 или Bifidobacterium pseudocatenulatum B7003), они могут улучшить функцию кишечника и иммунной системы, биодоступность метаболически здоровых нутриентов и минералов.

Пребиотики снижают вероятность возникновения и тяжесть воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), а также синдрома раздраженного кишечника (СРК).

Если пребиотики вводятся пациентам и впоследствии приводят к размножению полезных бактерий, они могут иметь значение для восстановления баланса микрофлоры кишечника и способствовать более выраженному ответу на иммунотерапию.

Роль нанотехнологий в иммунотерапии рака

Использование нанотехнологий в основном было направлено на улучшение диагностики и лечения нескольких видов рака. Работы велись преимущественно по инкапсуляции лекарств в системы носителей на основе наноматериалов, чтобы преодолеть естественные ограничения внутри организма пациента.

Инкапсуляция лекарственных средств в наночастицы позволяет преодолевать физические и биологические препятствия, избирательно воздействуя непосредственно на клетки-мишени.

В последнее время эти технологии начали использовать в иммунотерапии, для тонкой «настройки» микроокружения опухолей с целью восстановления баланса этой среды и обеспечения транспорта иммунных клеток к мишеням.

В экспериментах наночастицы, нагруженные иммуномодулирующими веществами и олигонуклеотидами, косвенно модулируют популяции регуляторных Т-клеток (Treg).

Этот подход особенно важен, поскольку Treg могут уменьшать эффективность противораковой иммунотерапии. Более высокие концентрации регуляторных Т-клеток коррелируют с более быстрым прогрессированием болезни и худшей выживаемостью.

Kwong и соавторы приготовили липосомы, связанные с анти-CD137 и IL-2Fc молекулами, чтобы воздействовать на клетки меланомы in vivo. Результаты их исследования показали, что уровень регуляторных Т-клеток уменьшился, а иммунный ответ усиливался без дополнительной токсичности для пациента.

Доксорубицин — химиотерапевтическое средство, используемое для лечения рака молочной железы. Известно, что он вызывает лекарственную устойчивость. Таким образом, идеальное средство на основе доксорубицина для лечения рака молочной железы должно одновременно преодолевать лекарственную устойчивость, индуцированную опухолью иммунорезистентность и иммуносупрессию.

Kopecka и соавторы продемонстрировали, что аминобисфосфонат золедроновая кислота (ZA) in vitro заметно изменяет химиорезистентность и иммунорезистентность в линиях опухолевых клеток, устойчивых к доксорубицину.

Тем не менее, введение ZA в качестве свободного лекарственного средства приводит к снижению внутриопухолевой массы, поскольку он интенсивно захватывается костью.

Чтобы преодолеть эту проблему, Kopecka создала инкапсулированный золедронат внутри самоорганизующихся наночастиц. Результаты исследования показали, что инкапсуляция ZA приводила к внутриопухолевой доставке аминобисфосфоната и усилению антипролиферативного эффекта на животных моделях.

Кроме того, авторы изучали влияние наночастиц, инкапсулирующих ZA, в сочетании с доксорубицином, на химиорезистентность и иммунорезистентность опухолей молочной железы, имплантированных иммунокомпетентным мышам.

Они наблюдали, что инкапсулированный золедронат уменьшал IC 50 доксорубицина в клетках рака молочной железы человека, а также в клетках хеморезистентных мышей.

Новый препарат восстановил эффекты доксорубицина против химиоимнорезистентной опухоли, имплантированной иммунокомпетентным мышам.

Основываясь на своих выводах, ученые предложили ZA-наночастицы в качестве идеального средства для одновременного преодоления химиорезистентности и иммунорезистентности в опухолях молочной железы.

Van Woensel и соавторы предположили, что интраназальные наночастицы, инкапсулирующие галактин-1 можно использовать в качестве адъювантной терапии для повышения эффективности блокады иммунологического контроля и химиотерапии.

В этом исследовании нагруженные наночастицы хитозана успешно использовались для сенсибилизации микроокружения опухоли глиобластомы.

Важно отметить, что как миелоидные супрессорные клетки, так и регуляторные Т-клетки удалось существенно подавить. Этот подход особенно важен, поскольку Treg действуют как барьер для иммунотерапии рака — выше мы объясняли суть данного феномена.

В исследовании Kwong использовались инкапсулированные иммуноагонисты, в том числе анти-CD137 и интерлейкин IL-2Fc в наночастицах. Интересно, что связанные с воспалением побочные эффекты ограничивают системное введение свободных форм этих иммунотерапевтических препаратов.

После внутриопухолевой инъекции в ткань меланомы, наночастицы, нагруженные анти-CD137 и IL-2Fc, диффундировали в паренхиму опухоли и дренирующие лимфатические узлы, но при этом не могли проникнуть в системный кровоток.

Последнее помогло предотвратить смертельно опасные побочные явления.

Результаты исследования подтвердили, что рост опухолей удалось существенно замедлить. Авторы предположили, что наночастицы, нагруженные анти-CD137 и интерлейкином IL-2Fc, могут оказывать синергетический эффект в сочетании с хорошо переносимыми иммунотерапевтическими агентами.

Видео: иммунотерапия в онкологии

Выводы

Иммунотерапия — новый рубеж в лечении рака, который демонстрирует замечательные перспективы с моменты своей первоначальной концептуализации.

Тем не менее, частота ответа на иммунотерапию отличается по причинам, которые не совсем понятны и нуждаются в дальнейшем изучении. Иммунная компетентность и индивидуальные особенности организма различные уровни специфичности и экспрессии антигена, состав кишечной микрофлоры — все это вносит вклад в результаты лечения.

Сегодня создаются новые персонализированные и мультимодальные подходы с использованием специфических мишеней и клеточных механизмов.

В будущем иммунотерапия может пополниться такими средствами, как эпигенетические ингибиторы, а также тщательно подобранные пробиотики и пребиотики.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

імунотерапія меланоми


Арсенал імунотерапії меланоми включає анти-PD-1 і анти-CTLA-4 препарати, талімоген лахерпарепвек, адоптивную клітинну терапію та інші інструменти.

Імунотерапія продовжує змінювати ландшафт сучасної онкології.

Молекулярний механізм дії імунотерапії заснований на взаємодії імунної системи і специфічних молекул, присутніх на поверхні ракових клітин.

Викликаний Іммунопрепарат відповідь проти новоутворень, як правило, опосередкований цитотоксичними T-лімфоцитами.

Щоб організм міг відреагувати проти чужорідної клітини, необхідно спочатку активувати «наївні» T-клітини.

Цитотоксичний відповідь може бути запущений за допомогою двох сигналів:

• первинний сигнал опосередковується Т-клітинним рецептором (TCR), пов’язаних зі специфічним антигеном на антигенпрезентующими клітці (АРС);
• вторинний сигнал ґрунтується на взаємодії між рецептором CD28 на поверхні лімфоцитів і CD80 / 86 на антигенпрезентующими клітці.

Імунні клітини повинні також отримувати ингибирующие сигнали, які захищають організм від аутоімунних реакцій, допомагають контролювати запалення і відповідають за толерантність материнського організму до клітин плоду.

До теперішнього часу для лікування раку були схвалені численні біологічні препарати, включаючи рітуксімаб, трастузумаб, алемтузумаб і авелумаб.

Імунотерапевтичні агенти проти PD-1 (ніволумаб, пембролізумаб) і анти-CTLA-4-антитіло іпілімумаб стали першими інструментами імунотерапії при метастатичної або неоперабельний меланоми. У пострадянських країнах ці препарати доступні в якості терапії першої або другої лінії при прогресуючої меланоми.

Імунотерапія меланоми сьогодні знаходиться на етапі становлення і призводить до поступового поліпшення виживаності пацієнтів.

Результати, представлені на останній зустрічі Американського товариства клінічної онкології (ASCO), показали високі показники відповіді на нові комбінації інгібіторів імунних контрольних точок (анти-CTLA4 і анти-PD1) з різними типами імунотерапії або таргетной терапією.

Сьогодні в рамках численних клінічних випробувань продовжують вивчатися різні комбінації, особливо для пацієнтів з меланомою, у яких захворювання прогресувало на інгібітори імунних контрольних точок.

Додавання епакадостата до пембролізумабу виявилося досить безпечним і ефективним (частота відповіді 56%, 6% повних ремісій), але не привело до очікуваних результатів. Ефект залежав від присутності білка PD-L1 в пухлинах (частота відповіді – 71% у пацієнтів з позитивним статусом PD-L1 в порівнянні з 29% у пацієнтів з негативним статусом PD-L1).

Останні дані, отримані в ході клінічних випробувань за участю пацієнтів, у яких на тлі імунотерапії спостерігалося прогресування захворювання, показує безпеку і ефективність інгібітору імунної контрольної точки LAG-3 в комбінованої терапії з ніволумабом (55 учасників).

Частота відповіді в цій попередньо пролікованих групі досягла 12,5%.

Наступна комбінація онколітичних вірусу CVA21 з іпілімумабом, випробувана на групі 22 пацієнтів, продемонструвала високу частоту відповіді, причому у 4 пацієнтів була відзначена повна ремісія.

Багатообіцяючою можливістю для пацієнтів з меланомою, які раніше отримували інгібітори імунних контрольних точок, є ентіностат. Цей препарат в комбінації з пембролізумабом дає вражаючу частоту відповіді 31%.

Першою областю застосування імунотерапії стали нирково-клітинний рак і меланома. Болюсні інфузії інтерлейкіну-2 у високих дозах (HD-IL-2) були схвалені FDA в 1998 році для лікування метастатичної меланоми в зв’язку з тривалим відповіддю.

Тоді загальна частота відповіді (ORR) досягла 16% (повна відповідь 6%, часткову відповідь 10%), причому 60% повних респондерів демонстіровалі довготривалі відповіді, що вказує на можливість довгострокового контролю мікрометастатіческого меланоми за допомогою HD IL-2.

Проте, введення HD-IL-2 завжди вимагає госпіталізації пацієнтів з інтенсивним моніторингом. Застосування цього препарату обмежено спеціалізованими центрами з персоналом, який має достатній досвід роботи з даною схемою лікування.

Під час лікування интерлейкином пацієнти піддаються ризику поліорганних ускладнень, тому підходять тільки молоді пацієнти без серйозних супутніх захворювань.

Другим препаратом, схваленим тільки для ад’ювантної терапії резецированной меланоми високого ризику, був інтерферон альфа (INF-α, Інтрон А).

У пацієнтів з метастатичної меланомою INF-α демонструє високу протипухлинну активність при ORR 22% (повна відповідь <4%). Слід зазначити, що відповіді переважно були обмежені пацієнтами з низькою пухлинної навантаженням.

Побічні ефекти терапії інтерфероном істотно впливають на якість життя. Лихоманка, слабкість, стомлюваність, біль у м’язах, аутоімунні явища в ряді випадків змушують хворих відмовитися від терапії.

Пегілірований INF-α (Пегінтрон) забезпечує нормальну переносимість при аналогічній ефективності у хворих з метастатичним захворюванням.

Клінічна користь від болюсного IL-2 і / або INF-α надала «підтвердження концепції» для подальших досліджень в області іммунонікологіі і дозволила імунотерапії меланоми розвиватися протягом останнього десятиліття.

Інгібітори імунних контрольних точок в лікуванні меланоми

Нижче наведені найсучасніші дані з теоретичним обгрунтуванням клінічного використання інгібіторів імунних контрольних точок при меланомі.

Інгібітори імунних контрольних точок в лікуванні меланоми

Антитіла проти CTLA-4

У 1987 році Джеймс Еллісон ідентифікував антиген 4 цитотоксичних Т-лімфоцитів (CTLA-4), який запобігав атаку Т-лімфоцитів на пухлинні клітини. Виникла ідея, що блокада CTLA-4 дозволить активувати імунну систему проти раку.

У 1996 році з’явилися перші експериментальні дані про протипухлинну активність блокади молекул CTLA-4 у гризунів, що і дозволило перевести нову молекулу під час ранньої фази клінічних випробувань.

У 2010 році були представлені видатні дані клінічного випробування III фази MDX010-20 про протипухлинної активності іпілімумаба, і відразу після цього препарат був зареєстрований для лікування прогресуючої меланоми.

1-річна та 2-річна виживаність пацієнтів дорівнювала 46% і 24% для іпілімумаба, тоді як для контрольної групи ці показники склали 25% і 14% відповідно.

Найбільш велика група була описана в статті Schadendorf et al. і включала тисяча вісімсот шістьдесят одна випадок з 2 випробувань III фази, 8 з II фази, ще 2 з обсервацій, а також 2965 пацієнтів, які отримували іпілімумаб в рамках програми розширеного доступу.

Період спостереження досяг 10 років. 3-річна виживаність досягла 21%, а після цього періоду спостерігалося плато з питанням безпеки, пов’язаних з ефектом активації аутореактівних лімфоцитів. Останній відзначався у 18-23% пацієнтів.

Найбільш частими явищами були коліт, ураження шкіри і ендокринопатії.

Антитіла проти білка запрограмованої смерті-1 (PD-1)

Okazaki et al. виявили на Т-клітинах молекулу, яка була названа білком запрограмованої клітинної смерті 1 (PD-1).

Майже через 20 років було розроблено антитіло проти PD-1.

Клінічні дані дозволяють говорити про те, що анти-PD1 імуноглобуліни найбільш ефективні при меланомі. У клінічному випробуванні CheckMate 066 препарат ніволумаб давали 210 пацієнтам із неоперабельними або метастатичної меланомою.

1-річна виживаність досягала 72,9%, а медіана виживання без прогресування захворювання (PFS) дорівнювала 5,1 місяця.

У клінічному випробуванні KEYNOTE-006 порівнювався пембролізумаб, що вводиться кожні 2 тижні або 3 тижні, з іпілімумабом – в 4 дозах кожні 3 тижні. 1-річна виживаність досягла 74,1%, 68,4% і 58,2% у кожній групі відповідно.

Як ніволумаб, так і пембролізумаб продемонстрували безпрецедентно високу ефективність і значно поліпшили прогноз у пацієнтів з меланомою.

Останні дані свідчать, що відповідь на лікування є стійким навіть після припинення імунотерапії. Віддалені результати випробування KEYNOTE-006 показали, що у 91% пацієнтів, які закінчили дворічний протокол, рак не прогресував.

Як ніволумаб, так і пембролізумаб демонструють ще більш переважний профіль безпеки, ніж іпілімумаб. Пов’язані з активацією імунітету небажані явища в 3 або 4 ступеня (відповідно до CTCAEv4) відзначені у 10-13% пацієнтів і були в більшості випадків керованими системними кортикостероїдами.

Клінічні дані підтверджують, що інгібітори імунних контрольних точок демонструють особливо високу активність раніше пролікованих пацієнтів з раком сечового міхура, меланомою і недрібноклітинний рак легені.

Було висловлено припущення, що відповідь під час імунотерапії залежить від кількості так званих неоантигенна – антигенів, представлених на ракових клітинах, які є результатом опухолеспеціфіческіх мутацій.

Клінічні дані дозволяють говорити про те, що анти-PD1 імуноглобуліни найбільш ефективні при меланомі.

Дійсно, згадані вище новоутворення характеризуються особливо великою кількістю соматичних мутацій (мутационная навантаження пухлини).

Деякі дані свідчать, що навіть серед меланоми існує кореляція між мутаційної навантаженням і ступенем клінічної користі від імунотерапії.

Комбінація анти-PD-1 і анти-CTLA-4

На підставі результатів доклінічних досліджень доведено, що застосування двох інгібіторів контрольної точки (анти-PD-1 і анти-CTLA-4) пов’язано з підвищеною інфільтрацією запальних клітин (Т-лімфоцитів) і значно більш високу протипухлинну ефективністю комбінованої терапії.

Результати клінічних випробувань Checkmate-069 і Checkmate-067 підтвердили, що комбінація має вражаючу клінічної протипухлинну активність.

У 2015 році результати CheckMate 067, присвяченого метастатической / неоперабельний меланоми, підтвердили явну перевагу комбінації ніволумаба і іпілімумаба в порівнянні з монотерапією інгібіторами контрольних точок.

Найвищий показник відповіді досягнутий в комбінованій групі, але монотерапія з ніволумабом діяла краще, ніж один іпілімумаб; частота відповіді склала 57,6, 43,7 і 19% відповідно. Більш того, комбінація інгібіторів імунних контрольних точок дала кращий з опублікованих до теперішнього часу результат у пацієнтів з метастатичної меланомою.

Медіана виживання без прогресування становила 11,5 місяців і була значно більше, ніж медіана для одного іпілімумаба – 2,9 місяця. Загальна виживаність також покращилася при комбінованої терапії, і становила 64% для комбінації проти 59% для монотерапії ніволумабом і 45% для іпілімумаба.

Побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, мали місце у 82,1% пацієнтів в групі ніволумаба, у 95,5% пацієнтів в групі ніволумаб + іпілімумаб і у 86,2% пацієнтів в групі іпілімумаба. Найбільш частими небажаними явищами у комбінованій групі були діарея (44,1%), стомлюваність (35,1%) і свербіж шкіри (33,2%).

Частота небажаних явищ 3/4 ступеня також була вище в групі комбінованої терапії (55,0%), ніж в групі ніволумаба (16,3%) або в групі іпілімумаба (27,3%).

Представлені результати підтверджують клінічну застосовність комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією, але необхідно враховувати профіль токсичності.

Для вивчення біомаркерів пацієнти були розділені відповідно до статусу PD-L1.

У популяції з позитивним статусом PD-L1 (більше 5% клітин з експресією) медіана виживаності без прогресування склала 14,0 місяців, в групі ніволумаба – 14,0 місяця, в групі ніволумаб + іпілімумаб, а в групі іпілімумаба 3,9 місяця.

Серед пацієнтів з негативним статусом пухлини PD-L1 медіанна виживаність без прогресування склала 5,3 місяці, 11,2 місяця і 2,8 місяця відповідно.

Таким чином, комбінація інгібіторів контрольних точок є найкращим варіантом, коли експресія PD-1 нижче 5%, в інших випадках одного ніволумаба досить для досягнення задовільних результатів з точки зору виживання з мінімально токсичним профілем терапії.

Іпілімумаб не рахується препаратом першої лінії при метастатичної меланоми. Ніволумаб або пембролізумаб слід призначати в монотерапії або в комбінації з антитілами проти CTLA-4.

У світлі останніх досліджень комбінована терапії в основному необхідна пацієнтам з метастазами в мозок (популяція з дуже несприятливим прогнозом).

У 2017 році дані випробування CheckMate 204 показали значне поліпшення виживаності пацієнтів з безсимптомними метастазами в мозок (принаймні, один метастаз розміром 0,5-3,0 см), які отримують комбіновану терапію, у порівнянні з монотерапією іпілімумабом.

Лікування базувалося на наступною схемою: ніволумаб (1 мг / кг) + іпілімумаб (3 мг / кг кожні 3 тижні × 4), а потім ніволумаб 3 мг / кг кожні 2 тижні до прогресування захворювання або неприйнятних реакцій токсичності.

Стереотаксическая радіохірургія була дозволена в цьому дослідженні.

Через 56% досягнутих в цьому дослідженні внутрішньочерепних відповідей було висловлено припущення, що інгібітори імунних контрольних точок можна використовувати при метастатичної меланоми з метастазами в мозок.

Результати рандомізованого дослідження II фази, де пацієнтів поділяли на групи ніволумаб + іпілімумаб або ніволумаб + плацебо, показали, що внутрішньочерепної відповідь частіше досягається при комбінованої терапії (44%), ніж при монотерапії (20%).

У випробуванні 6-місячна виживаність без прогресування склала 50%.

Талімоген лахерпарепвек (T-VEC)

У той час як вищеописані речовини є моноклональними антитілами і працюють за принципом блокади контрольних точок, T-VEC – унікальний онколітичних вірус, який був генетично модифікований для націлювання на пухлинні клітини і одночасного посилення протипухлинного імунної відповіді.

Фахівці з генної інженерії впровадили T-VEC ген гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора, в той час як гени, що кодують ICP34.5 і ICP47, були повністю видалені для забезпечення селективності щодо пухлини.

В ході недавнього клінічного випробування III фази T-VEC порівнювали з підшкірними ін’єкціями GM-CSF в групі з 436 пацієнтів із неоперабельними меланомою IIIB, IIIC або IV стадії. Онколітичних вірус продемонстрував клінічну користь з тривалими відповідями в підгрупі пацієнтів зі стадією IIIB / IIIC / IVA, де медіана загальної виживаності досягла 41,1 місяця.

Адоптівная клітинна терапія

Адоптівная клітинна терапія (ACT) передбачає збір лімфоцитів з відбором in vitro, їх модифікацією і активацією з наступним вливанням оброблених лімфоцитів назад в організм пацієнта для індукції імунних протипухлинних реакцій.

Найчастіше для ACT використовуються лімфоцити периферичної крові або инфильтрирующие пухлина лімфоцити (TIL).

Клінічне випробування за участю 93 пацієнтів показало загальну частоту відповіді на рівні 56% з керованою токсичністю. Хворі, які досягли повної відповіді, досягли тривалої безрецидивної виживаності при середньому періоді спостереження 31 місяць.

Новим підходом в адоптівная клітинної терапії є інфузія ізольованих і модифікованих аутологічних CD4 + Т-лімфоцитів

Новим підходом в адоптівная клітинної терапії є інфузія ізольованих і модифікованих аутологічних CD4 + Т-лімфоцитів, які активують антигеном, асоційованим з меланомою – NY-ESO-1.

У пацієнтів з рефрактерною метастатической меланомою CD4 + T-лімфоцити забезпечили тривалу ремісію і продемонстрували протипухлинну активність, в тому числі проти антигенів меланоми, відмінних від NY-ESO-1.

Це технічно складні методи лікування, які вимагають розробки «індивідуально підібраного препарату» для кожного пацієнта, тижнів вирощування клітинних культур, кваліфікованої праці лаборантів і ретельною підготовкою пацієнта.

Перешкодами на шляху розвитку ACT сьогодні є фінансові витрати, а їх доступність обмежена тільки спеціалізованими і субсидованими центрами, які мають досвід в області імунотерапії і управління токсичністю.

Більш того, імунні клітини можна генетично сконструювати для експресії опухолеспеціфіческіх рецептора, виростити в лабораторії і повернути пацієнтові.

У цій процедурі часто використовуються натуральні клітини-кілери, лімфокін-активовані клітини-кілери, цитотоксичні Т-клітини і дендритні клітини.

Стоимость лечения необычайно высока, а единственной одобренной клеточной терапией является Sipuleucel-T, зарегистрированный для лечения рака предстательной железы.

Современные стандарты лечения прогрессирующей меланомы

Современное системное лечение неоперабельной или метастатической меланомы включает таргетную терапию и иммунотерапию. Таргетная терапия была разработана для меланомы с мутацией в кодоне BRAF V600, которая присутствует примерно в 50% случаев.

В ряде исследований доказано, что наиболее эффективное лечение для этой группы пациентов состоит из комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK.

Иммуноонкологические агенты, одобренные для рутинного клинического применения, включают три ингибитора контрольной точки:

• иммуноглобулин против CLTA-4 (ипилимумаб);
• два антитела против PD1 (ниволумаб и пембролизумаб);
• онколитический вирус талимоген лахерпарепвек (T-VEC).

Адъювантная терапия

До недавнего времени стандартом лечения резецированной меланомы было лечение интерфероном.

Последствия этого лечения для выживания были ограничены.

Однако опубликованные результаты проекта EORTC 18071 изменили этот стандарт.

В этом рандомизированном клиническом испытании III фазы сравнивалось применение ипилимумаба (10 мг/кг) с плацебо у пациентов, перенесших резекцию меланомы III стадии. В этом исследовании 951 пациент был случайным образом (1:1) назначен для лечения ипилимумабом каждые 3 недели по 4 дозы, затем каждые 3 месяца до 3 лет или же до рецидива заболевания, а также на группу плацебо.

Частота пятилетней безрецидивной выживаемости составила 41% в группе ипилимумаба и 30% в группе плацебо. Общая 5-летняя выживаемость составила 65% в группе ипилимумаба и 54% в группе плацебо. Медиана безрецидивной выживаемости (RFS) в группе ипилимумаба была выше, чем в плацебо — 26,1 против 17,1 месяца.

Значительное улучшение было зарегистрировано в обеих популяциях: с макро- и / или микрометастазами в регионарные лимфатические узлы. Эффект лечения был еще более заметным в популяции с изъязвлением первичного участка.

Побочные эффекты, связанные с лечением, гораздо чаще наблюдались в группе ипилимумаба, чем на плацебо: у 54% пациентов отмечалась токсичность 3/4 степени по сравнению с 25% группы плацебо. У половины пациентов лечение ипилимумабом было прекращено из-за проблем безопасности, 5 пациентов умерли из-за токсичности.

В 2015 году адъювантный ипилимумаб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), но это лечение имеет ограниченное применение из-за высокой оценки токсичности и стоимости: около 1 миллиона долларов за один курс лечения на пациента.

С другой стороны, представленное в 2016 году обновленное исследование указывает на улучшение безрецидивной и общей выживаемости. Общая 5-летняя выживаемость в группе ипилимумаба составила 65,4% и была значительно выше, чем в группе плацебо — 54,4%.

В настоящее время проводятся испытания антител против PD1 в адъювантных условиях.

В 2017 году сообщалось, что ниволумаб, назначаемый пациентам с меланомой после лимфаденэктомии (IIIB, IIIC, IV), связан с улучшением безрецидивной выживаемости примерно на 10% при низкой токсичности по сравнению с ипилимумабом.

Испытания с применением комбинаций анти-CTLA-4 и анти-PD-1 продолжаются.

Будущие направления иммунотерапии меланомы

Варианты терапии первой линии при прогрессирующей меланоме включают иммунотерапию антителами против PD1 (комбинация блокаторов PD1 / CTLA-4 для специфических подгрупп пациентов) или таргетную терапию ингибиторами BRAF и MEK при мутациях BRAF V600.

Современные стандарты лечения прогрессирующей меланомы кожи

Химиотерапия на основе дакарбазина должна рассматриваться только в более поздних линиях терапии. Тем не менее, данные об оптимальном лечении первой линии (иммунотерапия или таргетная терапия) на сегодня недостаточны.

Новые иммунотерапевтичсекие агенты продолжают появляться практически каждый год, одновременно растет объем клинических данных о новых схемах лечения.

Нельзя однозначно ответить на вопрос, какая терапия первой линии оптимальна для всей популяции пациентов с прогрессирующей меланомой.

Ответ продолжают искать научные группы по всему миру, но их исследования обычно ограничиваются определенными подгруппами. Например, австралийское исследование Anti-PD1 Brain Collaboration (ABC) проводилось с участием 76 пациентов с метастатической меланомой и вторичными опухолями в головном мозге.

Пациенты получали ниволумаб или ниволумаб + ипилимумаб.

Показано, что комбинация препаратов была более эффективной, с высокой частотой объективного ответа 42% у бессимптомных и неврологически симптоматических пациентов. Активность ниволумаба + ипилимумаба была максимальной тогда, когда это было лечение первой линии — после BRAFi / MEKi частота ответа составляла только 16%.

В исследовании Schreuer и соавторов пациенты, которые прошли таргетную терапию и впоследствии получали иммунотерапию, были пролечены комбинацией дабрафениба и траметиниба с частотой объективного ответа 72%.

Отличную терапевтическую опцию для лечения меланомы представляет комбинация блокаторов PD1 / PD-L1 и ингибиторов пути BRAF.

Продолжаются испытания, которые упростят лечение пембролизумабом, дабрафенибом и траметинибом, а также атезолизумабом (анти-PD-L1) с вемурафенибом и кобиметинибом.

Существует несколько иммуномодулирующих рецепторов как на поверхности лимфоцитов, так и в микроокружении опухоли. Многие из них могут служить потенциальными мишенями для активации противоопухолевого цитотоксического действия иммунной системы.

Возможно, следующей наиболее привлекательной мишенью в для иммунотерапии меланомы после пути PD1 / PD-L1 является индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO).

IDO — это фермент, кодируемый геном IDO1, который участвует в катаболизме триптофана. Он катализирует ограничивающую стадию превращения триптофана в N-формилкинуренин.

IDO, подобно PD-L1, высоко экспрессируется в плаценте человека, но зачастую обнаруживается в микроокружении злокачественных опухолей.

Доклинические данные свидетельствуют, что истощение триптофана, вызванное IDO, приводит к ингибированию пролиферации Т-лимфоцитов и повышению активности Treg.

Эпакадостат является первым селективным пероральным ингибитором IDO, который проходит клинические испытания. На первом этапе испытания он показал приемлемый профиль токсичности, а в 7 из 52 случаев отмечено клиническое преимущество.

Эти и многие другие препараты против меланомы свидетельствуют о потенциале иммунотерапии как высокоэффективного лечения завтрашнего дня.

Видео: иммунотерапия мелономы

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик